Beksaroten

Vikipedi, özgür ansiklopedi
Gezinti kısmına atla Arama kısmına atla
Beksaroten
Bexarotene2DACS.svg
Bexarotene3Dan.gif
Sistematik (IUPAC) adı
4-[1-(5,6,7,8-tetrahidro-3,5,5,8,8-pentametil-2-naftalenil)etenil]benzoik asit
Kimlik belirteçleri
CAS numarası 153559-49-0
ATC kodu L01XX25
PubChem 82146
DrugBank DB00307
Kimyasal özellikler
Kimyasal formül C24H28O2
Moleküler ağırlık 348.478 g/mol
SMILES search in eMolecules, PubChem
Farmakokinetik özellikler
Proteine bağlanma >99%
Metabolizma Hepatik (CYP3A4-mediated)
Yarılanma ömrü 7 saat
Atılma Ana ilaç ve metabolitler öncelikle hepatobiliyer sistemden elimine edilir. İdrarla % 1'den azı değişmeden atılır.
Tedavi bilgileri
Gebelik kategorisi ABD - X
Yasal durum Prescription Only (S4)(AU) POM(UK) -only(ABD)
Uygulama yolu Oral ve topikal

Beksaroten, (ticari adı: Bexgratin) kutanöz T hücre lenfoma (KTHL) için bir tedavi olarak kullanılmak üzere ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA)(1999'un sonlarında) ve Avrupa İlaç Ajansı (EMA) (2001'in başında) tarafından onaylanmış bir antineoplastik (anti-kanser) ilaçtır.[1] Üçüncü jenerasyon retinoiddir.

Sentezi[değiştir | kaynağı değiştir]

Bexarotene Synthesis V1.svg [2]

Tıbbi kullanımı[değiştir | kaynağı değiştir]

Beksaroten en az bir sistemik tedaviye dirençli erişkin hastalarda ileri evre (EORCT evre IIB, III, IV) kutanöz T-hücreli lenfomanın cilt bulgularının tedavisinde endikedir.Beksaroten tedavisi sadece KTHL hastalarının tedavisinde tecrübeli doktorlar tarafından başlatılmalı ve sürdürülmelidir.[3]

Kontrendikasyonlar[değiştir | kaynağı değiştir]

Bilinen kontrendikasyonlar şunlardır:[4]

  • Aktif maddeye veya preparat(lar)daki yardımcı maddelere karşı aşırı duyarlılık.
  • Gebelik ve emzirme
  • Etkin doğum kontrol önlemleri almayan çocuk sahibi olma potansiyeli olan kadınlar
  • Pankreatitin geçmişi olanlar
  • Kontrolsüz hiperkolesterolemi
  • Kontrolsüz hipertrigliseridemi
  • Hipervitaminoz A
  • Tiroid hastalığı
  • Karaciğer yetmezliği
  • Devam eden sistemik enfeksiyon

Yan etkiler[değiştir | kaynağı değiştir]

Genel olarak en sık görülen yan etkiler, deri reaksiyonları (çoğunlukla kaşıntı ve döküntüler), lökopeni, baş ağrısı, halsizlik, tiroid anomalileri ve hiperkolesterolemi (yüksek kan kolesterolü) ve hiperlipidemi gibi kan lipid anomalileridir.[4][5][6][7]

Etkileşimler[değiştir | kaynağı değiştir]

Plazma konsantrasyonu, ketokonazol gibi CYP3A4 inhibitörleri ile eş zamanlı tedavi ile arttırılabilir.[4] Ayrıca CYP3A4'ü indükleyebilir ve bu nedenle siklofosfamit gibi CYP3A4 substratları plazma konsantrasyonlarının azalmasına neden olabilir.[4] Aynı şekilde, greyfurt suyunun tüketimi, beksarotenin plazma konsantrasyonlarını artırabilir, dolayısıyla potansiyel olarak terapötik etkilerini değiştirebilir.[4]

Etki mekanizması[değiştir | kaynağı değiştir]

Beksaroten biyolojik etkisini seçici bağlanması ve üç retinoid X reseptörünün (α, β ve γ) aktivasyonu ile gösteren sentetik bir bileşiktir. Bir kez etkinleştirildiğinde, bu reseptörler hücre farklılaşması ve çoğalması, apoptoz ve insülin duyarlılığı gibi süreçleri düzenleyen transkripsiyon faktörleri olarak işlev görürler. Retinoid X reseptörlerinin hücresel fonksiyonlarda ve fizyolojide önemli olan çeşitli reseptör ortakları ile birlikte heterodimerler oluşturma yeteneği beksarotenin biyolojik aktivitesinin retinoik asit reseptörlerini aktive eden bileşiklerinkinden daha farklı olduğunu gösterir.[3]

İn vitro olarak, beksaroten hematopoietik ve skuamöz hücre kökenli tümör hücre dizilerinin büyümesini inhibe eder. İn vivo olarak beksaroten bazı hayvan türlerinde, tümör gerilemesine neden olur ve diğerlerinde tümörün indüksiyonunu önler. Ancak, kutanöz T-hücreli lenfoma (KTHL) tedavisinde beksarotenin etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir.[3]

Fiziksel özellikler[değiştir | kaynağı değiştir]

Beksaroten katı, beyaz bir tozdur. Suda az çözünürdür; çözünürlüğünün yaklaşık 10-50 µM olduğu tahmin edilmektedir. 65 mg/mL DMSO'da ve ısıtıldığında 10 mg/mL etanol içinde çözünür.[8]

Tarihi[değiştir | kaynağı değiştir]

SRI International ve La Jolla Kanser Araştırma Vakfı (şimdi Sanford-Burnham Tıbbi Araştırma Enstitüsü) ilaca yönelik işbirliği yaptı ve patentini aldılar.[9]

Beksarotenin geliştiricisi, San Diego biyoteknoloji şirketi Ligand Pharmaceuticals, 1999 yılında ilaç onayı için (Targretin markasıyla) FDA'ya başvurdu.[10] FDA 29 Aralık 1999'da beksaroteni onayladı.[11]

Japon ilaç şirketi Eisai 2006 yılında Targretin ve diğer üç kanser karşıtı ürünü satın aldı. Amerika Birleşik Devletleri'nde, ilacın patentleri 2016 yılında sona erdi.[10] In the Amerika Birleşik Devletleri, patents on the drug expire in 2016.[10]

29 Mart 2001'de EMA onayı aldı.[12]

Erken evre preklinik çalışmalar, beksarotenin amiloid plakları azalttığını ve zihinsel fonsiyonların iyileştiğini ileri sürsede, müteakip çalışmalar çelişkili sonuçlar vermiştir.[13][14][15][16][17][18][19]

Toksikoloji[değiştir | kaynağı değiştir]

Tehlikeli[20]

H ve P İfadeleri[değiştir | kaynağı değiştir]

Ayrıca bakınız: H ve P ifadeleri

  • H ibareleri: (302-315-319-335)[20]
  • P ibareleri: (261-280-305+351+338-304+340-362-301+312-312-405-403+233-501)[20]

LD50 değerleri[değiştir | kaynağı değiştir]

Ayrıca bakınız[değiştir | kaynağı değiştir]

Kaynakça[değiştir | kaynağı değiştir]

  1. ^ Gniadecki, R; Assaf, C; Bagot, M; Dummer, R; Duvic, M; Knobler, R; Ranki, A; Schwandt, P; Whittaker, S (2007). "The optimal use of bexarotene in cutaneous T-cell lymphoma". British Journal of Dermatology. 157 (3), s. 433-40. doi:10.1111/j.1365-2133.2007.07975.x. PMID 17553039. 
  2. ^ Şablon:Patent
  3. ^ a b c http://kocakfarma.com/urun-aciklama.aspx?bolumSeo=kisabilgi&id=23&lang=
  4. ^ a b c d e "Targretin Capsules - Summary of Product Characteristics". electronic Medicines Compendium. Eisai Ltd. 4 April 2013. 10 Mayıs 2018 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 14 January 2014. 
  5. ^ "TARGRETIN (BEXAROTENE) CAPSULE [CARDINAL HEALTH]". DailyMed. Cardinal Health. March 2006. 12 Ocak 2014 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 12 January 2014. 
  6. ^ Brunton, L; Chabner, B; Knollman, B (2010). Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (12th bas.). New York: McGraw-Hill Professional. ISBN 978-0-07-162442-8. 
  7. ^ "Targretin (bexarotene) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more". Medscape Reference. WebMD. 18 Ekim 2017 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 31 January 2014. 
  8. ^ "Bexarotene MSDS". LC Labs. 2015-05-09 tarihinde kaynağından arşivlendi. 
  9. ^ "Lymphoma Treatment: Targretin® (bexarotene)". Timeline of Innovation. SRI International. 19 Kasım 2016 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2013-09-20. 
  10. ^ a b c Vinluan, Frank (2011-10-12). "Generic cancer drug from Banner aims to take on Eisai's Targretin". MedCity News. 10 Mayıs 2018 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2012-02-11. 
  11. ^ "Bexarotene". Drugs.com. 10 Mayıs 2018 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 12 January 2014. 
  12. ^ "Targretin : EPAR - Product Information" (PDF). European Medicines Agency. Eisai Ltd. 3 April 2013. 10 Mayıs 2018 tarihinde kaynağından (PDF) arşivlendi. Erişim tarihi: 12 January 2014. 
  13. ^ Cramer, P. E.; Cirrito, J. R.; Wesson, D. W.; Lee, C. Y. D.; Karlo, J. C.; Zinn, A. E.; Casali, B. T.; Restivo, J. L.; ve diğerleri. (2012). "ApoE-Directed Therapeutics Rapidly Clear β-Amyloid and Reverse Deficits in AD Mouse Models". Science. 335 (6075), s. 1503-1506. doi:10.1126/science.1217697. PMC 3651582 $2. PMID 22323736. 
  14. ^ MedicalXpress (9 February 2012). "FDA-approved drug rapidly clears amyloid from the brain, reverses Alzheimer's symptoms in mice". MedicalXpress. Erişim tarihi: 14 February 2012. 
  15. ^ Fitz, N. F.; Cronican, A. A.; Lefterov, I.; Koldamova, R. (2013). "Comment on "ApoE-Directed Therapeutics Rapidly Clear β-Amyloid and Reverse Deficits in AD Mouse Models"". Science. 340 (6135), s. 924. doi:10.1126/science.1235809. 
  16. ^ Price, A. R.; Xu, G.; Siemienski, Z. B.; Smithson, L. A.; Borchelt, D. R.; Golde, T. E.; Felsenstein, K. M. (2013). "Comment on "ApoE-Directed Therapeutics Rapidly Clear β-Amyloid and Reverse Deficits in AD Mouse Models"". Science. 340 (6135), s. 924. doi:10.1126/science.1234089. 
  17. ^ Tesseur, I.; Lo, A. C.; Roberfroid, A.; Dietvorst, S.; Van Broeck, B.; Borgers, M.; Gijsen, H.; Moechars, D.; ve diğerleri. (2013). "Comment on "ApoE-Directed Therapeutics Rapidly Clear β-Amyloid and Reverse Deficits in AD Mouse Models"". Science. 340 (6135), s. 924. doi:10.1126/science.1233937. 
  18. ^ Veeraraghavalu, K.; Zhang, C.; Miller, S.; Hefendehl, J. K.; Rajapaksha, T. W.; Ulrich, J.; Jucker, M.; Holtzman, D. M.; ve diğerleri. (2013). "Comment on "ApoE-Directed Therapeutics Rapidly Clear β-Amyloid and Reverse Deficits in AD Mouse Models"". Science. 340 (6135), s. 924. doi:10.1126/science.1235505. 
  19. ^ "Anti-Cancer Drug Reverses Alzheimer's Disease In Mice". Medical News Today. 25 May 2013. 10 Mayıs 2018 tarihinde kaynağından arşivlendi. 
  20. ^ a b c Şablon:Alfa
  21. ^ a b Şablon:Webarchiv Vom 8. November 2008.