Non steroidal antienflamatuar ilaçlar

Bu sayfa, başka dilde bir Vikipedi'den çevrilmektedir. Siz de yardım etmek istiyorsanız veya çeviri yarıda kalmışsa, çalışmaya katılan kişilerle veya çeviri grubu ile iletişime geçip, sayfanın durumunu onlara sorabilirsiniz. Sayfanın geçmişine baktığınızda, sayfa üzerinde çalışma yapanları görebilirsiniz.

Non-steroidal anti-inflamatuar ilaçlar ya da Steroid dışı yangı önleyici ilaçlar, kısaca NSAİİler, analjezik, antipiretik ve antienflamatuar etkili ilaçlardır - Ağrı, ateş ve inflamasyonu azaltırlar. "Non-steroidal" terimi bu ilaçları benzer etkileri olan (çok daha geniş etki alanları vardır) steroidlerden ayırmak için kullanılır. NSAİİ'ler narkotik değildirler. NSAİİ'ler bazen NSAİA (sondaki A-Analjezik kısaltması) olarak da adlandırılırlar. Bu grubun en çok bilinen üyeleri aspirin ve ibuprofendir. Parasetamol (asetaminofen) çok az anti-inflamatuar etki gösterdiği için kesinlikle NSAİİ'ler içerisinde anılmazlar.

1829 un başlarında, salisilik asitin izolasyonuyla birlikte NASİİ'ler ağrının (düşük dozlarda) ve enflamasyonun (yüksek dozlarda) ilaçla tedavisinin önemli bir kısmını oluşturmaya başladı. NSAİİ lerin popüler olmasında opioidlere göre çok az bağımlılık potansiyeli taşıması ve sedasyon veya solunum depresyonu yapmaması büyük rol oynadı. Buna rağmen NSAİİ lerin de kendine özel problemleri vardı. İbuprofen ve aspirinin de dahil olduğu bazı NSAİİler, görece güvenli olarak değerlendirildi ve tüm dünyada reçetesiz olarak satılmaya başlandı.

Etki mekanizmaları

Çoğu NSAİİler siklooksijenaz enzimini non-selektif olarak inhibe ederek etkirler. Siklooksijenaz-1 (COX-1) ve siklooksijenaz-2 (COX-2) izoenzimlerinin her ikisini de inhibe ederler. Siklooksijenaz araşidonik asitten tromboksan ve prostaglandin yapımında enzim görevi görür. Prostaglandinler inflamasyon oluşum sürecinde diğer görevli maddelerle birlikte iletim molekülü olarak rol oynar.Bu etki mekanizması John Vane tarafından ortaya çıkarıldı ve bilim adamı bu şekilde Nobel ödülü sahibi oldu.

Örnekler

NSAİİler kimyasal yapılarına göre geniş bir şekilde sınıflandırılırlar. Aynı grup içindeki NSAİİler benzer özellik ve tolerabilite gösterirler. Aynı dozda kullanıldıklarında NSAİİlerin klinik verimlilikleri arasında çok ufak farklar vardır. Bazı çok bilinen örnekler aşağıda verilmiştir.

Parasetamol (asetaminofen), siklooksijenaz'ı inhibe etme etkisine bağlı olarak bazen NSAAİler ile birlikte aynı grupta gösterilebilir. Ancak Parasetamol, gerçekten önemli bir antiinflamatuar etki göstermediği için gerçekten bir NSAİİ değildir.

Salisilatlar

• Aspirin
• Amoksiprin
• Benorilat
• Kolin magnezyum salisilat
• Diflunisal
• Faislamin
• Metil salisilat
• Magnezyum Salisilat
• Salisil salisilat (salsalat)

Arilalkanoik asitler

• Diklofenak (FDA tarafından güvenlik uyarısı.,[1]
• Aseklofenak
• Asemetazin
• Bromfenak
• Etodolak
• İndometazin
• Ketorolak
• Nabumeton
• Sulindak
• Tolmetin

2-Arilpropiyonik asitler (profenler)

• İbuprofen
• Karprofen
• Fenbufen
• Fenoprofen
• Flurbiprofen
• Ketoprofen
• Loksoprofen
• Naproksen
• Tiyaprofenik asit
• Suprofen

N-Arilantranilik asitler (fenamik asitler)

• Mefenamik asit
• Meklofenamik asit

Pirazolidin türevleri

• Fenibütazon
• Azapropazon
• Metamizol
• Oksifenbütazon

Oksikamlar

• Piroksikam
• Lornoksikam
• Meloksikam
• Tenoksikam

COX-2 İnhibitörleri

• Selekoksib (FDA uyarısı 3/2005)
• Etorikoksib
• Lumirakoksib
• Parekoksib
• Rofekoksib (geri çekme 2004)
• Valdekoksib (geri çekme 2005)

Sülfonanilidler

• Nimesulid

Diğerleri

• Likofelon
• Omega-3 Yağ asitleri

Kullanım alanları

NSAİİler genellikler ağrı ve inflamasyonun olduğu yerdeki akut ve kronik durumun tedavisinde endikedir. Kolorektal kanserin önlenmesi ve kanser ile kardiyovasküler hastalık gibi diğer durumların tedavisindeki önleme potansiyelleri ile ilgili çalışmalar ise sürmektedir.

NSAİİler genellikle şu durumlarda semptomatik rahatlama için endikedirler: (Rossi, 2006)

• Romatoid artrit
• Osteoartrit
• İnflamatuar artropatiler (örneğin: spondilit, psöriyatik artrit, Reiter's sendromu)
• Akut gut
• Dismenore
• Metaztatik kemik ağrısı
• Başağrısı ve migren
• Ameliyat sonrası ağrı
• İltihaplanma ve doku zedelenmesi yüzünden oluşan hafiften orta dereceye kadar ağrılar
• Ateş
• Böbrek sancısı

Aspirin, COX-1 i geri dönüşümsüz olarak inhibe edebilen tek NSAİİ olarak aynı zamanda platelet agregasyonu inhibisyonu içinde endikedir.Bu endikasyon arteriyel trombozun kontrol edilmesi ve ters kardiyovasküler etkilerin oluşumunun engellenmesi için gerekli bir etkidir.

2001 yılında, NSAİİ'ler Birleşik Devletlerde yıllık satışıyla 70,000,000 reçete ve 30 milyar raf arkası satış dozuna ulaşmıştır. (Green, 2001). NSAİİ'lerin yeni yeni ortaya çıkan endikasyonları ve bu yöndeki çalışmalar sonucu da bu rakamların gelecekte daha da artacağı tahmin edilmektedir.

Farmakokinetiği

Çoğu NSAİİler zayıf asidiktirler ve pKa'ları 3-5 aralığındadır. Mide ve bağırsak mukozasından iyi emilirler. Plazma proteinlerine çok yüksek oranda bağlanırlar (tipik olarak >95%). Genellikle Albümine bağlanarak taşınırlar böylece dağılım hacimleri yaklaşık olarak plazma hacmine çok yakın değerdedir. Çoğu NSAİİler karaciğerde oksidasyonon ve konjugasyon ile inaktif metabolitlerine metabolize olurlar ve tipik olarak idrarla atılırlar.Hastalık durumlarında metabolizma anormalleşebilir ve normal dozda dahi vücütta birikim oluşabilir. İbuprofen ve diklofenak kısa yarı ömre sahiptir (2-3 saat).Bazı NSAİİler (tipik olarak oksikamlar) çok uzun yarı ömre sahiptirler (öreneğin 20-60 saat).

Yan etkileri

NSAİİ'lerin yaygın kullanımı bu görece güvenli olan ilaçların yan etkilerinin yaygınlaşarak artmasına yol açmıştır. Bu grubun ajanlarında görülen iki ana yan etki grubu;gastrointestinal ve renal yan etkilerdir. Bu etkiler doza bağımlıdır ve bir çok vakada ülserin nüksetmesi riski,üst gastrointestinal sistemde kanama ve ölüm bildirildiğinden bu ilaçların kullanımı bir parça da olsa sınırlanabilmiştir.

Kombinasyon riskleri

NSAİİ'ler COX-2 inhibitörleri ile kombine halde kullanılazlar., [2]

Kardiyovasküler risk

Yakın zamanda yapılan bir analize göre plaseboyla karşılaştırıldığında yeni cox-2 antagonistleri ile geleneksel yğksek dozlu antienflamatuarların miyokard enfarktüsü riskini % 80 oranında artırdığı saptanmıştır.(Kearney et al, BMJ 2006;332:1302-1308).

Gastrointestinal ADRs

Nsaii kullanımı ile görülen başlıca advers etkiler gastrointestinal sistemde direkt ve indirekt iritasyondur.Asidik moleküller direk olarak gastrik mukozayı tahriş eder ve cox-1 in inhibisyonu koruyucu prostoglandinlerin seviyesini düşürür. Başlıca gastrointestinal advers etkiler şunlardır: (Rossi, 2006)

• Bulantı
• Dispepsi
• ülser/kanama
• Diyare

Ülserayon riski tedavinin süresi ve yüksek dozda ilaç kullanımı ile artar. Bu risk ilaçtan ilaca değişir. İndometazin, ketoprofen ve piroksikam en fazla gastrik advers etkiler gösterirken düşük dozda olmak üzere ibuprofen ve diklofenak da bu etki daha az görülür. (Rossi, 2006)

Aspirin gibi bazı Nsaii'lerin gastrointestinal yan etkileri azaltan enterik kaplı formülasyonları piyasaya sürülmüştür. Similarly, there is a belief that rectal formulations may reduce gastrointestinal ADRs. However, in consideration of the mechanism of such ADRs and indeed in clinical practice, these formulations have not been shown to have a reduced risk of GI ulceration. (Rossi, 2006)

Commonly, gastrointestinal adverse effects can be reduced through suppressing acid production, by concomitant use of a proton pump inhibitor, e.g. omeprazole; or the prostaglandin analogue misoprostol. Misoprostol is itself associated with a high incidence of gastrointestinal ADRs (diarrhoea). While these techniques may be effective, they prove to be expensive for maintenance therapy.

Renal ADRs

NSAIDs are also associated with a relatively high incidence of renal ADRs. The mechanism of these renal ADRs is probably due to changes in renal haemodynamics (bloodflow), ordinarily mediated by prostaglandins, which are affected by NSAIDs. Horses are particularly prone to these adverse affects compared to other domestic animal species.

Common ADRs associated with altered renal function include: (Rossi, 2006)

• Su ve tuz retansiyonu
• Hipertansiyon

These agents may also cause renal impairment, especially in combination with other nephrotoxic agents. Renal failure is especially a risk if the patient is also concomitantly taking an ACE inhibitor and a diuretic - the so-called "triple whammy" effect. (Thomas, 2000)

In rarer instances NSAIDs may also cause more severe renal conditions: (Rossi, 2006)

• İnterstisyel nefrit
• Nefrotik sendrom
• Akut böbrek yetmezliği
• Akut tübüler nekroz

Fotosensitivite

Photosensitivity is a commonly overlooked adverse effect of many of the NSAIDs. (Moore, 2002) It is somewhat ironic that these anti-inflammatory agents may themselves produce inflammation in combination with exposure to sunlight. The 2-arylpropionic acids have proven to be the most likely to produce photosensitivity reactions, but other NSAIDs have also been implicated including piroxicam, diclofenac and benzydamine.

Benoxaprofen, since withdrawn due to its hepatotoxicity, was the most photoactive NSAID observed. The mechanism of photosensitivity, responsible for the high photoactivity of the 2-arylpropionic acids, is the ready decarboxylation of the carboxylic acid moiety. The specific absorbance characteristics of the different chromophoric 2-aryl substituents, affects the decarboxylation mechanism. While ibuprofen is somewhat of an exception, having weak absorption, it has been reported to be a weak photosensitising agent.

Gebelikte

NSAIDs are not recommended during pregnancy, particularly during the third trimester. While NSAIDs as a class are not direct teratogens, they may cause premature closure of the fetal ductus arteriosus and renal ADRs in the fetus. Additionally, they are linked with premature birth (Ostensen & Skomsvoll, 2004). Aspirin, however, is used together with heparin in pregnant women with antiphospholipid antibodies (Cervera & Balasch, 2004).

In contrast, paracetamol (acetaminophen) is regarded as being safe and well-tolerated during pregnancy (Graham et al., 2005). Doses should be taken as prescribed, due to risk of hepatotoxicity with overdoses (Wilkes et al, 2005).

Other ADRs

Common ADRs, other than listed above, include: raised liver enzymes, headache, dizziness (Rossi, 2006).

Uncommon ADRs include: heart failure, hyperkalaemia, confusion, bronchospasm, rash (Rossi, 2006). Ibuprofen may also rarely cause irritable bowel syndrome symptoms.

Most NSAIDs penetrate poorly into the central nervous system (CNS). However, the COX enzymes are expressed constitutively in some areas of the CNS, meaning that even limited penetration may cause adverse effects such as somnolence and dizziness.

Chirality

Most NSAIDs are chiral molecules (diclofenac is a notable exception). However, the majority are prepared in a racemic mixture. Typically, only a single enantiomer is pharmacologically active. For some drugs, (typically profens) an isomerase enzyme exists in vivo which converts the inactive enantiomer into the active form, although its activity varies widely in individuals. This phenomenon is likely to be responsible for the poor correlation between NSAID efficacy and plasma concentration observed in older studies, when specific analysis of the active enantiomer was not performed.

Ibuprofen and ketoprofen are now available in single, active enantiomer preparations (dexibuprofen and dexketoprofen), which purport to offer quicker onset and an improved side-effect profile. Naproxen has always been marketed as the single active enantiomer.

Newer NSAIDs: selective COX inhibitors

COX-2 inhibitors

The discovery of COX-2 in 1991 by Daniel L. Simmons at Brigham Young University raised the hope of developing an effective NSAID without the gastric problems characteristic of these agents. It was thought that selective inhibition of COX-2 would result in anti-inflammatory action without disrupting gastroprotective prostaglandins.

COX-1 is a constitutively expressed enzyme with a "house-keeping" role in regulating many normal physiological processes. One of these is in the stomach lining, where prostaglandins serve a protective role, preventing the stomach mucosa from being eroded by its own acid. When non-selective COX-1/COX-2 inhibitors (such as aspirin, ibuprofen, and naproxen) lower stomach prostaglandin levels, these protective effects are lost and ulcers of the stomach or duodenum and potentially internal bleeding can result. COX-2 is an enzyme facultatively expressed in inflammation, and it is inhibition of COX-2 that produces the desirable effects of NSAIDs.

The relatively selective COX-2 inhibiting oxicam, meloxicam, was the first step towards developing a true COX-2 selective inhibitor. Coxibs, the newest class of NSAIDs, can be considered as true COX-2 selective inhibitors, and include celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib and etoricoxib.

Controversies with COX-2 inhibitors

While it was hoped that this COX-2 selectivity would reduce gastrointestinal adverse drug reactions (ADRs), there is little conclusive evidence that this is true. The original study touted by Searle (now part of Pfizer), showing a reduced rate of ADRs for celecoxib, was later revealed to be based on preliminary data - the final data showed no significant difference in ADRs when compared with diclofenac.

Rofecoxib however, which has since been withdrawn, had been shown to produce significantly fewer gastrointestinal ADRs compared to naproxen. (Bombardier et al, 2000). This study, the VIGOR trial, raised the issue of the cardiovascular safety of the coxibs - a statistically insignificant increase in the incidence of myocardial infarctions was observed in patients on rofecoxib. Further data, from the APPROVe trial, showed a relative risk of cardiovascular events of 1.97 versus placebo - a result which resulted in the worldwide withdrawal of rofecoxib in October 2004.

COX-3 inhibitörleri

Simmons also co-discovered COX-3 in 2002 and analyzed this new isozyme's relation to paracetamol (acetaminophen), arguably the most widely used analgesic drug in the world. (Chandrasekharan et al, 2002). The authors postulated that inhibition of COX-3 could represent a primary central mechanism by which these drugs decrease pain and possibly fever.

The clinical ramifications and knowledge of COX isozymes are rapidly expanding and may offer significant hope for future treatments of pain, inflammation, and fever.

Veterinary Use

NSAID Analgesia

Research supports the use of NSAIDs for the control of pain associated with veterinary procedures such as dehorning and castration of calves. The best effect is obtained by combining a short-term local anesthetic such as lidocaine with an NSAID acting as a longer term analgesic. However, most of the existing research data relates to ketoprofen while the only NSAID currently available for labelled use in the United States is flunixin meglamine, indicated for conditions other than post-operative pain.

Kaynakça

• Bombardier C, Laine L, Reicin A, Shapiro D, Burgos-Vargas R, Davis B, et al. Romatoid artritli hastalarda rofekoksib ve naproksenin gastrointestinal toksisite üzerine etkisinin karşılaştırılması. N Engl J Med 2000;343(21):1520-8. PMID 11087881
• Cervera R, Balasch J. The management of pregnant patients with antiphospholipid syndrome. Lupus 2004;13(9):683-7. PMID 15485103
• Chandrasekharan NV, Dai H, Roos KL, Evanson NK, Tomsik J, Elton TS, Simmons DL. COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: cloning, structure, and expression. Proc Natl Acad Sci U S A 2002;99:13926-31. PMID 12242329
• Graham GG, Scott KF, Day RO. Tolerability of paracetamol. Drug Saf 2005;28(3):227-40. PMID 15733027
• Green GA. Understanding NSAIDS: from aspirin to COX-2. Clin Cornerstone 2002;3:50-59. PMID 11464731
• Moore DE. Drug-induced cutaneous photosensitivity. Drug Safety 2002;25:345-72. PMID 12020173
• Ostensen ME, Skomsvoll JF. Anti-inflammatory pharmacotherapy during pregnancy. Expert Opin Pharmacother 2004;5(3):571-80. PMID 15013926
• Rossi S, editor. Australian Medicines Handbook 2006. Adelaide: Australian Medicines Handbook; 2006. ISBN 0-9757919-2-3 (Avustralya ilaç el kitabı) (İngilizce)
• Thomas MC. Diuretics, ACE inhibitors and NSAIDs – the triple whammy. Med J Aust 2000;172:184-185. PMID 10772593
• Wilkes JM, Clark LE, Herrera JL. Acetaminophen overdose in pregnancy. South Med J 2005;98(11):1118-22. PMID 16351032 (Gebelikte parasetamolün fazla dozda kullanımı.) (İngilizce)
• http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm193047.htm

Dış bağlantılar

• A.B.D. Milli Tıp Kütüphanesi: MedlinePlus® İlaç Bilgisi: Anti-inflamatuar İlaçlar, Nonsteroidal (Sistemik)