Nörodejenerasyon

Vikipedi, özgür ansiklopedi
Gezinti kısmına atla Arama kısmına atla

Nörodejenerasyon, nöronların ölümü de dahil olmak üzere nöronların ilerleyen yapı veya fonksiyon kaybıdır. Nörodejeneratif süreçlerin bir sonucu olarak amiyotrofik lateral skleroz, Parkinson hastalığı, Alzheimer hastalığı, ölümcül ailesel uykusuzluk ve Huntington hastalığı gibi birçok nörodejeneratif hastalık ortaya çıkar. Bu tür hastalıklar tedavi edilemez ve nöron hücrelerinin ilerleyici dejenerasyonu ve / veya ölümüyle sonuçlanır.[1] Araştırmalar ilerledikçe, bu hastalıkları hücre altı düzeyde birbirleriyle ilişkilendiren birçok benzerlik ortaya çıkmaktadır. Bu benzerliklerin keşfedilmesi, birçok hastalığı aynı anda iyileştirebilecek terapötik ilerlemeler için umut vermektedir. Atipik protein düzenekleri ve uyarılmış hücre ölümü dahil olmak üzere farklı nörodejeneratif bozukluklar arasında birçok paralellik vardır.[2][3] Nörodejenerasyon, molekülerden sistemik olana kadar birçok farklı nöronal devre seviyesinde bulunabilir.

Spesifik bozukluklar[değiştir | kaynağı değiştir]

Alzheimer hastalığı[değiştir | kaynağı değiştir]

Alzheimer hastalığı, serebral kortekste ve bazı subkortikal bölgelerde nöronların ve sinapsların kaybı ile karakterizedir. Bu kayıp, temporal lob ve parietal lobda dejenerasyon ve frontal korteks ve singulat gyrus parçaları dahil olmak üzere etkilenen bölgelerin brüt atrofisi ile sonuçlanır.[4]

Alzheimer hastalığının beyinde anormal şekilde katlanmış A-beta tau proteinlerinin birikmesinden kaynaklanan bit proteinin yanlış katlanması hastalığı (proteopati) olduğu düşünülmektedir.[5] Plaklar beta-amiloid (A-beta veya Aβ olarak da yazılır) adı verilen 39-43 amino asit uzunluğunda küçük peptitlerden oluşur. Beta-amiloid, nöron zarından nüfuz eden bir transmembran proteini olan amiloid öncü proteini (APP) adı verilen daha büyük bir proteinin bir parçasıdır. APP nöron büyümesi, hayatta kalma ve yaralanma sonrası onarım için kritik öneme sahiptir.[6][7] Alzheimer hastalığında APP, proteoliz yoluyla enzimler tarafından daha küçük parçalara ayrılır.[8] Bu fragmanlardan biri, senil plaklar olarak bilinen yoğun oluşumlarda nöronların dışında biriken kümeler oluşturan beta-amiloid fibrillerine yol açar.[9][10]

Parkinson hastalığı[değiştir | kaynağı değiştir]

Parkinson hastalığı ikinci en sık görülen nörodejeneratif hastalıktır.[11] Tipik olarak bradikinezi, sertlik, istirahat titremesi ve duruş instabilitesi olarak kendini gösterir. PD'nin ham prevalans oranının 100.000'de 15 ila 100.000'de 12.500 arasında değiştiği ve hastalığın Asya ülkelerinde daha az yaygın olduğu 100.000'de 15 ila 328 arasında PD olduğu görülmüştür. Parkinson hastalığı, merkezi sinir sisteminin dejeneratif bir hastalığıdır. Orta beyindeki bir bölge olan substantia nigra'da dopamin üreten hücrelerin ölümünden kaynaklanır; hücre ölümünün nedeni bilinmemektedir. Aşağıdaki paragraf, Parkinson hastalığı makalesinin Patofizyoloji bölümünden bir alıntıdır:

Parkinson hastalığındaki beyin hücrelerinin kaybolduğu mekanizma, hasarlı hücrelerdeki ubikitine bağlı protein alfa-sinükleinin anormal birikiminden oluşabilir. Alfa-sinüklein -ubikitin kompleksi, proteazoma yönlendirilemez. Bu protein birikimi Lewy cisimcikleri adı verilen proteinli sitoplazmik inklüzyonlar oluşturur. Hastalığın patogeneziyle ilgili son araştırmalar, dopaminerjik nöronların alfa-sinüklein tarafından ölümünün, proteinleri iki büyük hücresel organel - endoplazmik retikulum (ER) ve Golgi aygıtı arasında taşıyan makinedeki bir kusurdan kaynaklandığını göstermiştir. Rab1 gibi bazı proteinler, hayvan modellerinde alfa-sinükleinin neden olduğu bu kusuru tersine çevirebilir.[12]

Son araştırmalar, alfa-sinükleinin aksonal taşınmasının bozulmasının Lewy cisimciklerinde birikmesine yol açtığını ileri sürmektedir. Deneyler, kültürlü nöronların aksonları yoluyla hem vahşi tip hem de iki ailesel Parkinson hastalığı ile ilişkili mutant alfa-sinükleinlerin taşıma oranlarının azaldığını göstermiştir.[13] Alfa-sinüklein tarafından oluşan membran hasarı başka bir Parkinson hastalığı mekanizması olabilir.[14]

Bilinen başlıca risk faktörü yaştır. Α-sinüklein, lösin açısından zengin tekrar kinaz 2 (LRRK-2) ve glukoserebrosidaz (GBA) dahil duyarlılık genleri, genetik yatkınlığın bir başka önemli nedensel faktör olduğunu göstermiştir.

Huntington hastalığı[değiştir | kaynağı değiştir]

Huntington hastalığı, astroglioza [15] ve orta dikenli nöronların kaybına neden olur.[16][17] Beynin alanları, yapılarına ve içerdikleri nöron türlerine göre etkilenir ve kümülatif olarak hücreleri kaybettikçe boyutu küçülür. Etkilenen bölgeler esas olarak striatumda, aynı zamanda frontal ve temporal kortekslerdir.[16] Striatumun subtalamik çekirdekleri, globus pallidusa kontrol sinyalleri gönderir, bu da hareketi başlatır ve düzenler. Subtalamik çekirdeklerden gelen zayıf sinyaller, hareketin daha az başlamasına ve modülasyonuna neden olur, bu da bozukluğun karakteristik hareketlerine, özellikle de koreye neden olur .

Mutant Huntingtin agregat eğilimli bir proteindir. Hücrelerin doğal temizleme işlemi sırasında, bu proteinler lizozomlar tarafından imha edilmek üzere retro olarak hücre gövdesine taşınır. Bu mutant protein agregatlarının, BDNF gibi önemli yüklerin, moleküler motorlara ve mikrotüplere zarar vererek retrograd taşınmasına zarar vermesi olasılığı vardır.[13]

Amyotrofik lateral skleroz (ALS)[değiştir | kaynağı değiştir]

Amyotrofik lateral skleroz (ALS veya Lou Gehrig hastalığı), motor nöronların seçici olarak dejenerasyon için hedeflendiği bir hastalıktır. 1993 yılında, ailesel ALS'li hastaların bir alt grubunda antioksidan enzim Cu / Zn süperoksit dismutaz 1'i ( SOD1 ) kodlayan gendeki kayıp mutasyonları keşfedildi. Bu keşif, araştırmacıları SOD1 aracılı hastalıklar için mekanizmaların kilidini açmaya odakladı. Bununla birlikte, SOD1 mutant toksisitesinin altında yatan patojenik mekanizma henüz çözülmemiştir. Daha yakın zamanlarda, TDP-43 ve FUS protein agregatları hastalığın bazı vakalarında rol oynamaktadır ve 9. kromozomdaki ( C9orf72 ) bir mutasyonun sporadik ALS'nin en yaygın bilinen nedeni olduğu düşünülmektedir.

Nagai ve ark.[18] ve Di Giorgio ve diğ.[19], SOD1 mutasyonlarının hareket ettiği birincil hücresel alanların astrositler üzerinde bulunduğunu in vitro kanıt sağlarlar. Astrositler daha sonra motor nöronlar üzerinde toksik etkilere neden olur. Spesifik toksisite mekanizmasının hala araştırılması gerekmektedir, ancak bulgular önemlidir, çünkü nörodejenerasyonda nöron hücreleri dışındaki hücreleri içerirler.[20]

Batten hastalığı[değiştir | kaynağı değiştir]

Batten hastalığı doğumda başlayan nadir ve ölümcül resesif nörodejeneratif bir hastalıktır.

Risk faktörleri[değiştir | kaynağı değiştir]

Nörodejeneratif hastalıklar için en büyük risk faktörü yaşlanmadır . Mitokondriyal DNA mutasyonlarının yanı sıra oksidatif stres de yaşlanmaya katkıda bulunur.[21] Bu hastalıkların çoğu geç başlangıçlıdır, yani bir kişi her hastalık için yaşlandıkça değişen bir faktör vardır.[2] Sabit bir faktör, her hastalıkta, hastalık yaşla birlikte ilerledikçe nöronların yavaş yavaş işlevini kaybetmesidir. DNA hasar birikiminin yaşlanma ve nörodejeneratif hastalık arasında altta yatan nedensel bağlantı sağladığı öne sürülmüştür.[22][23] 60 ila 78 yaş arasındaki sağlıklı insanların yaklaşık% 20-40'ı çalışma, mekansal ve epizodik bellek ve işlem hızı gibi çeşitli alanlarda bilişsel performansta fark edilebilir düşüşler yaşar.[24]

Mekanizmalar[değiştir | kaynağı değiştir]

Genetik[değiştir | kaynağı değiştir]

Birçok nörodejeneratif hastalığa, çoğu tamamen alakasız genlerde bulunan genetik mutasyonlar neden olur. Farklı hastalıkların çoğunda, mutasyona uğramış genin ortak özelliği CAG nükleotid üçlüsünün tekrarıdır. CAG, amino asit glutamin için kodlama yapar. CAG tekrarı bir poliglutamin (polyQ) yoluna neden olur . Bunu gösteren hastalıklar poliglutamin hastalıkları olarak bilinir.[25][26]

  • Poliglutamin: Buradaki bir tekrar baskın patogeneze neden olur. Ekstra glutamin kalıntıları, düzensiz protein katlanması ve yıkım yolları, değiştirilmiş hücre altı lokalizasyonu ve diğer hücresel proteinlerle anormal etkileşimler dahil olmak üzere çeşitli yollarla toksik özellikler kazanabilir.[25] PolyQ çalışmaları genellikle çeşitli hayvan modelleri kullanır, çünkü açıkça tanımlanmış bir tetikleyici tekrarlı genişleme vardır. Nematod (C. elegans) ve meyve sineği (Drosophila), fareler ve insan dışı primatlar modelleri kullanılarak kapsamlı araştırmalar yapılmıştır. Memeli verilerine genellikle ilaçların FDA onayı için ihtiyaç vardır, bu da araştırmanın büyük kısmının fareler kullanılarak yapıldığı anlamına gelir. Diğer hayvanlardan (öncelikle C. elegans ve Drosophila ) veri kullanmak genellikle eşdeğer memeli genini bulmanın öncüsüdür.[26][27]
    • Dokuz kalıtsal nörodejeneratif hastalığa CAG trinükleotid ve poliQ yolunun genişlemesi neden olur.[28] Bunun iki örneği Huntington hastalığı ve spinoserebellar ataksilerdir. Tam bir liste için Trinükleotid tekrar bozukluğu makalesinde Poliglutamin (PolyQ) Hastalıkları altındaki tabloya bakınız. Poliglutamin-tekrar hastalıkları birçok farklı nörodejeneratif bozukluğu kapsamakla birlikte, uygulanmadığı çok daha fazlası vardır. Her hastalığın arkasındaki genetik farklıdır ve genellikle bilinmemektedir.

Protein yanlış katlanması[değiştir | kaynağı değiştir]

Çeşitli nörodejeneratif hastalıklar, yanlış katlanmış proteinlerin agregasyonu ile ilişkili oldukları için proteopati olarak sınıflandırılır.

  • alfa-sinüklein : Parkinson hastalığı, Lewy cisimcikli demans ve çoklu sistem atrofisi gibi Lewy cisimcikleri ile karakterize edilen patolojik koşullarda çözünmez fibriller oluşturabilir. Alfa-sinüklein, Lewy vücut fibrillerinin birincil yapısal bileşenidir. Ek olarak, Abeta olmayan bileşen (NAC) olarak bilinen bir alfa-sinüklein fragmanı, Alzheimer hastalığındaki amiloid plaklarında bulunur.
  • tau: hiperfosforillenmiş tau proteini, Alzheimer hastalığında nörofibriler düğümlerin ana bileşenidir.
  • beta amiloid : Alzheimer hastalığında yaşlılık plaklarının ana bileşeni.
  • prion : prion hastalıklarının ve bulaşıcı süngerimsi ensefalopatilerin ana bileşeni.

Hücre içi mekanizmalar[değiştir | kaynağı değiştir]

Protein yıkım yolları[değiştir | kaynağı değiştir]

Parkinson hastalığı ve Huntington hastalığı hem geç başlangıçlıdır hem de hücre içi toksik proteinlerin birikimi ile ilişkilidir. Proteinlerin agregasyonundan kaynaklanan hastalıklar proteinopatiler olarak bilinir ve öncelikle aşağıdaki yapılardaki agregatlardan kaynaklanır:[2]

  • sitozol, ör. Parkinson ve Huntington
  • çekirdek, ör. Spinoserebellar ataksi tip 1 (SCA1)
  • endoplazmik retikulum (ER), (nöroserpin inklüzyon cisimcikleri ile ailesel ensefalopatiye neden olan nöroserpin mutasyonlarında görüldüğü gibi)
  • hücre dışı atılmış proteinler, Alzheimer hastalığında amiloid-β

Ökaryotik hücrelerin zahmetli proteinleri veya organelleri çıkarmak için kullandıkları iki ana yol vardır:

  • ubikitin-proteazom: enzimlerle birlikte protein ubikitin, poliQ açılımları ve alfa-sinükleinler de dahil olmak üzere proteinopatilere neden olan birçok proteinin parçalanması için anahtardır. Araştırmalar, proteazom enzimlerinin bu düzensiz proteinleri doğru bir şekilde parçalayamayabileceğini ve muhtemelen daha toksik bir türle sonuçlanabileceğini göstermektedir. Bu, hücrelerin proteinleri parçalamak için kullandığı birincil yoldur.[2]
    • Azalan proteazom aktivitesi, hücre içi protein agregatlarının oluştuğu modellerle tutarlıdır. Bu agregatların nörodejenerasyonun bir nedeni mi yoksa sonucu mu olduğu hala bilinmemektedir.
  • otofaji-lizozom yolakları: bir tür programlanmış hücre ölümü, bir protein agrega eğilimli olduğunda, zayıf bir proteazom substratı olduğu için uygun bir yol haline gelir. Bu iki otofaji formuna ayrılabilir : makroutofaji ve şaperon aracılı otofaji (CMA) .
    • makro-otofaji, açlık, belirli apoptotik yollar altında makromoleküllerin besinsel geri dönüşümü ile ilişkilidir ve yoksa, ubiklaşmış inklüzyonların oluşumuna yol açar. Nöronal olarak sınırlı makro-otofaji-gen nakavtları olan farelerde deneyler, nörodejenerasyona yol açan intranuronal agregatlar geliştirir.
    • şaperon aracılı otofaji defektleri de nörodejenerasyona neden olabilir. Araştırmalar, mutant proteinlerin lizozomal zar üzerindeki CMA yolu reseptörlerine bağlandığını ve bunu yaparken kendi substratlarının ve diğer substratların degradasyonunu bloke ettiğini göstermiştir.

Membran hasarı[değiştir | kaynağı değiştir]

Monomerik veya oligomerik proteinler tarafından organellerin zarlarına zarar verilmesi de bu hastalıklara katkıda bulunabilir. Alfa-sinüklein, membran eğriliğini indükleyerek membranlara zarar verebilir,[14] ve yapay fosfolipid veziküller ile inkübe edildiğinde geniş tüp ve vesikülasyona neden olabilir. Bu lipit veziküllerinden oluşturulan tüpler, hem misel hem de iki tabakalı tüplerden oluşur. Membran eğriliğinin aşırı indüksiyonu hücreye zarar verir ve sonunda hücre ölümüne yol açar. Tübüler yapıların yanı sıra, alfa-sinüklein ayrıca apolipoproteinlere benzer lipoprotein nanoparçacıkları oluşturabilir.

Mitokondriyal disfonksiyon[değiştir | kaynağı değiştir]

Nörodejenerasyonda hücre ölümünün en yaygın şekli intrinsik mitokondriyal apoptotik yolaktır. Bu yol, mitokondriyal intermembran uzayından (IMS) sitokrom c salınımını düzenleyerek kaspaz-9 aktivasyonunu kontrol eder. Reaktif oksijen türleri (ROS), mitokondriyal solunum zinciri aktivitesinin normal yan ürünleridir. ROS konsantrasyonuna, manganez süperoksit dismutaz (SOD2) ve glutatyon peroksidaz gibi mitokondriyal antioksidanlar aracılık eder. Aşırı ROS üretimi (oksidatif stres) tüm nörodejeneratif bozuklukların merkezi bir özelliğidir. ROS oluşumuna ek olarak, mitokondri, kalsiyum homeostazı, programlanmış hücre ölümü, mitokondriyal fisyon ve füzyon, mitokondriyal membranların lipit konsantrasyonu ve mitokondriyal geçirgenlik geçişini içeren yaşam sürdürücü fonksiyonlarla da ilgilidir. Nörodejenerasyona yol açan mitokondriyal hastalığın, en azından bir düzeyde, bu fonksiyonların tümünü içermesi muhtemeldir.[29]

Mitokondriyal disfonksiyon ve oksidatif stresin, daha iyi bilinen Alzheimer, Parkinson, Huntington ve Amyotrofik lateral skleroz hastalıklarının dördü de dahil olmak üzere nörodejeneratif hastalık patogenezinde nedensel bir rol oynadığına dair güçlü kanıtlar vardır.[21]

Nöronlar, yüksek transkripsiyon seviyeleri, yüksek oksijen tüketimi ve zayıf antioksidan savunma ile ilişkili güçlü metabolik aktiviteleri nedeniyle oksidatif hasara karşı özellikle savunmasızdır.[30][31]

DNA Hasarı[değiştir | kaynağı değiştir]

Beyin tüketilen oksijenin beşte biri kadar metabolize olur ve oksidatif metabolizma tarafından üretilen reaktif oksijen türleri beyindeki önemli bir DNA hasarı kaynağıdır. Bir hücrenin DNA'sındaki hasar özellikle zararlıdır, çünkü DNA protein üretimi için bir taslaktır ve diğer moleküllerin aksine basitçe yeniden sentez ile değiştirilemez. Mitotik sonrası nöronların DNA hasarına (oksidatif lezyonlar veya belirli DNA zinciri kopmaları gibi) savunmasızlığı, onarım mekanizmalarının faaliyetlerinde kademeli bir düşüşle birlikte, DNA hasarının yaşla birikmesine ve beyin yaşlanmasına katkıda bulunabilir. ve nörodejenerasyon.[32] DNA tek sarmal kopmaları yaygındır ve nörodejeneratif hastalık ataksi- okülomotor apraksi ile ilişkilidir.[31][33] Beyindeki artmış oksidatif DNA hasarı Alzheimer hastalığı ve Parkinson hastalığı ile ilişkilidir. Arızalı DNA onarımı, Alzheimer hastalığı, amyotrofik lateral skleroz, ataksi telanjiektazi, Cockayne sendromu, Parkinson hastalığı ve kseroderma pigmentosum gibi nörodejeneratif bozukluklarla ilişkilendirilmiştir.

Aksonal taşıma[değiştir | kaynağı değiştir]

Aksonal şişme ve aksonal sferoidler birçok farklı nörodejeneratif hastalıkta gözlenmiştir. Bu, kusurlu aksonların sadece hastalıklı nöronlarda mevcut olmadığını, aynı zamanda organellerin birikmesi nedeniyle belirli patolojik hakaretlere neden olabileceğini düşündürmektedir. Aksonal taşıma, kinesin ve sitoplazmik dynein, mikrotübüller, yükler ve mitokondriye zarar vermek de dahil olmak üzere çeşitli mekanizmalarla bozulabilir.[13] Aksonal taşıma ciddi şekilde bozulduğunda, Wallerian benzeri dejenerasyon olarak bilinen dejeneratif bir yol sıklıkla tetiklenir.[34]

Programlanmış hücre ölümü[değiştir | kaynağı değiştir]

Programlanmış hücre ölümü, bir hücrenin hücre içi bir programın aracılık ettiği herhangi bir biçimde ölümüdür.[35] Bu süreç Parkinson hastalığı, amytrofik lateral skleroz, Alzheimer hastalığı ve Huntington hastalığı gibi nörodejeneratif hastalıklarda aktive edilebilir.[36] Bununla birlikte, bu aracılık yollarının yaralanma veya hastalık nedeniyle yapay olarak uyarıldığı durumlar vardır.[3]

Apoptoz (tip I)[değiştir | kaynağı değiştir]

Apoptoz, çok hücreli organizmalarda programlanmış hücre ölümünün bir şeklidir. Programlanmış hücre ölümünün ana türlerinden biridir ve karakteristik bir hücre morfolojisi ve ölümüne yol açan bir dizi biyokimyasal olay içerir.

  • Dışsal apoptotik yollar: Hücre dışındaki faktörler -8 veya -10 kaspazm aktivasyonuyla sonuçlanan hücre yüzeyi ölüm reseptörlerini (örneğin Fas) aktive ettiğinde ortaya çıkar.[3]
  • İçsel apoptotik yollar: Her biri kaspaz-9 aktivasyonuna yol açan sitokrom c veya endoplazmik retikulum arızalarının mitokondriyal salınımından kaynaklanır. Çekirdek ve Golgi aygıtı, hücreleri apoptotik yollardan aşağıya götürebilen hasar sensörlerine sahip diğer organellerdir.[37]

Kaspazlar (sistein-aspartik asit proteazları) çok spesifik amino asit kalıntılarında ayrılır. İki tür kaspaz vardır: başlatıcılar ve efektörler. Başlatıcı kaspazlar, efektör kaspazların inaktif formlarını ayırır. Bu, apoptotik başlatma ile sonuçlanan diğer proteinleri parçalayan efektörleri aktive eder.[3]

Otofajik (tip II)[değiştir | kaynağı değiştir]

Otofaji esasen, bir hücrenin, otofagosomun içeriğini yok etmek için bir lizozomla kaynaşan bir otofagosom içine kapsüllenerek hasarlı organelleri veya yanlış katlanmış proteinleri aktif olarak tükettiği bir hücre içi fagositoz türüdür. Birçok nörodejeneratif hastalık alışılmadık protein agregatları gösterir. Bu potansiyel olarak çoklu nörodejeneratif hastalıklarda yaygın olan altta yatan otofajik defektin bir sonucu olabilir. Bunun bir hipotez olduğunu ve daha fazla araştırmanın yapılması gerektiğini belirtmek önemlidir.[3]

Sitoplazmik (tip III)[değiştir | kaynağı değiştir]

Son ve en az anlaşılan Programlanmış hücre ölümü mekanizması apoptotik olmayan süreçlerdir. Bunlar Tip III veya sitoplazmik hücre ölümü altına girer. Diğer birçok programlanmış hücre ölümü formu gözlemlenmiş, ancak bilim topluluğu tarafından tam olarak anlaşılmamış veya kabul edilmemiştir. Örneğin, Programlanmış hücre ölümü'ye tropotoksisite veya trofik faktör reseptörlerinin hiperaktivasyonu neden olabilir. Ek olarak, düşük konsantrasyonlarda Programlanmış hücre ölümü'yi indükleyen diğer sitotoksinler, yüksek konsantrasyonlarda apoptoz ve nekroz kombinasyonu olan nekroza veya aponekroza neden olur. Apoptoz, apoptoz olmayan ve nekroz kombinasyonunun farklı tipte aponekroza neden olduğu tam olarak bilinmemektedir.[3]

Programlanmış hücre ölümü[değiştir | kaynağı değiştir]

Yukarıda belirtilen nörodejeneratif hastalıklarda, Programlanmış hücre ölümü patojenik olabilir. Programlanmış hücre ölümü makinelerinde nöroprotektif hedeflerin potansiyelini belirlemek için, bu nörodejeneratif hastalıklar üzerinde yapılan deneysel modeller vardı. Bu çalışmalar, bazı bileşenlerin ekspresyonunun genetik ve farmakolojik yollarla değiştiğini göstermiştir. Programlanmış hücre ölümü moleküler bileşenlerinin ekspresyonunun gen ve antisens tedavisi ile kontrol edildiği söylenir, ancak bunun daha fazla araştırmaya ihtiyacı vardır. Farmakolojik yaklaşımlar kaspaz aktivitesi inhibitörlerini içerir ve kaspaz inhibisyonu farklı deneysel modellerde hücre ölümünü geciktirebilir.[36]

Transglutaminaz[değiştir | kaynağı değiştir]

Transglutaminazlar, insan vücudunda ve özellikle beyinde her yerde bulunan insan enzimleridir .[38]

Transglütaminazın ana işlevi transamidasyon veya çapraz bağlama denen bir reaksiyon içinde proteinler ve peptitleri molekküller içi ve arasında izopeptit bağlar adı verilen bir tür kovalent bağ ile bağlamaktır.[38]

Bu proteinlerin ve peptitlerin transglutaminaz bağlanması, bunların birlikte toplanmasını sağlar. Ortaya çıkan yapılar kimyasal ve mekanik bozulmaya karşı son derece dirençli hale getirilir.[38]

İnsanlarda görülen çoğu nörodejeneratif hastalıği, proteinler ve peptitlerden oluşan anormal yapılara sahip olma özelliğini paylaşır.[38]

Bu nörodejeneratif hastalıkların her birinin bir (veya birkaç) spesifik ana protein veya peptidi vardır. Alzheimer hastalığında bunlar amiloid-beta ve tau'dur. Parkinson hastalığında alfa-sinüklein, Huntington hastalığında ise huntingtin.[38]

Transglutaminaz substratları : Amiloid-beta, tau, alfa-sinüklein ve avlanma, transglutaminazların in vitro veya in vivo substratları olduğu kanıtlanmıştır, yani diğer transglutaminaz substratına kovalent bağlarla bağlanabilirler . beyinde.[38]

Transglutaminaz artırılmış ekspresyon: Bu nörodejeneratif hastalıklarda (Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı ve Huntington hastalığı) transglutaminaz enziminin ekspresyonunun arttığı kanıtlanmıştır.[38]

İzopeptit bağların varlığı: İzopeptit bağlar (sonucu transglütaminaz reaksiyonu) bu nörodejeneratif hastalıklarının özelliği olan anormal yapılarda tespit edilmiştir.[38]

Co-lokalizasyon: Transglutaminaz aracılı izopeptit bağlarının bu anormal yapılarla co-lokalizasyonu, bu hastalıkları olan hastaların beyin otopsisinde saptanmıştır.[38]

Yönetim[değiştir | kaynağı değiştir]

Nörodejenerasyon süreci iyi anlaşılmamıştır, bu nedenle nörodejenerasyon kaynaklı hastalıkların henüz tedavisi yoktur.

Araştırmada hayvan modelleri[değiştir | kaynağı değiştir]

Etkili tedaviler arayışında ( palyatif bakımın aksine), araştırmacılar potansiyel terapötik ajanları test etmek için hayvan hastalık modelleri kullanırlar. Model organizmalar, iki ana işlevi yerine getirmek için ucuz ve nispeten hızlı bir yol sağlar: hedef tanımlama ve hedef doğrulama. Birlikte, bunlar hastalık şiddetini iyileştirmeye çalışırken spesifik terapötik stratejilerin ve ilaçların değerini gösterir. Bir örnek ilaçtır Dimebon Medivation, Inc. tarafından 2009'da bu ilaç Alzheimer hastalığında kullanılmak üzere faz III klinik çalışmalarda ve ayrıca Huntington hastalığında kullanılmak üzere faz II klinik çalışmalarda yapıldı.[26] Mart 2010'da, klinik çalışma evresi III'ün sonuçları açıklandı; Araştırma Alzheimer hastalığı ilacı Dimebon, hafif ila orta şiddette hastalığı olan hastaların önemli BAĞLANTI çalışmasında başarısız oldu.[39] CONCERT ile, Alzheimer hastalığında Dimebon (latrepirdine) için kalan Pfizer ve Medivation Phase III çalışması 2012'de başarısız oldu ve bu endikasyondaki gelişimi etkili bir şekilde sonlandırdı.[40]

Alzheimer hastalığının bir sıçan modelini kullanan başka bir deneyde, hipotalamik prolin açısından zengin peptit (PRP) -1'in sistemik uygulanmasının nöroprotektif etkiler sunduğunu ve hipokampus amiloid-beta 25-35'te nörodejenerasyonu önleyebildiği gösterilmiştir. Bu PRP-1 için terapötik bir değer olabileceğini düşündürmektedir.[41]

Diğer araştırma yolları[değiştir | kaynağı değiştir]

Protein yıkımı düzensiz proteinlerin hem sentezini hem de bozulmasını önlemede terapötik seçenekler sunar. Nörodejenerasyonda yer alan protein agregatlarının temizlenmesine yardımcı olmak için otofajinin düzenlenmesi konusunda da ilgi vardır. Bu seçeneklerin her ikisi de sadece anlamaya başladığımız çok karmaşık yollar içeriyor.[2]

İmmünoterapinin amacı, bağışıklık sisteminin yönlerini geliştirmektir. Hem aktif hem de pasif aşılar Alzheimer hastalığı ve diğer durumlar için önerilmiştir; bununla birlikte, insanlarda güvenliği ve etkinliği kanıtlamak için daha fazla araştırma yapılmalıdır.[42]

Kaynakça[değiştir | kaynağı değiştir]

  1. ^ "What is Neurodegenerative Disease?". JPND Research. JPND Research. 29 Şubat 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 7 Şubat 2015. 
  2. ^ a b c d e Rubinsztein DC (Ekim 2006). "The roles of intracellular protein-degradation pathways in neurodegeneration". Nature. 443 (7113). ss. 780–6. 
  3. ^ a b c d e f "Cell death in the nervous system". Nature. 443 (7113). Ekim 2006. ss. 796–802. 
  4. ^ Wenk GL (2003). "Neuropathologic changes in Alzheimer's disease". J Clin Psychiatry. Cilt 64 Suppl 9. ss. 7–10. 
  5. ^ "Role of protein aggregation in mitochondrial dysfunction and neurodegeneration in Alzheimer's and Parkinson's diseases". Neuromolecular Med. 4 (1–2). 2003. ss. 21–36. 
  6. ^ "Synapse formation and function is modulated by the amyloid precursor protein". J. Neurosci. 26 (27). Temmuz 2006. ss. 7212–21. 
  7. ^ "Roles of amyloid precursor protein and its fragments in regulating neural activity, plasticity and memory". Prog. Neurobiol. 70 (1). Mayıs 2003. ss. 1–32. 
  8. ^ Hooper NM (Nisan 2005). "Roles of proteolysis and lipid rafts in the processing of the amyloid precursor protein and prion protein". Biochem. Soc. Trans. 33 (Pt 2). ss. 335–8. 
  9. ^ "The importance of neuritic plaques and tangles to the development and evolution of AD". Neurology. 62 (11). Haziran 2004. ss. 1984–9. 
  10. ^ "Amyloid fibrils from the viewpoint of protein folding". Cell. Mol. Life Sci. 61 (5). Mart 2004. ss. 511–24. 
  11. ^ "Epidemiology of Parkinson's disease". Rev Neurol (Paris). 172 (1). 2016. ss. 14–26. 
  12. ^ "Parkinson's Disease Mechanism Discovered," HHMI Research News June 22, 2006.
  13. ^ a b c "Role of axonal transport in neurodegenerative diseases". Annual Review of Neuroscience. Cilt 31. 2008. ss. 151–73. 
  14. ^ a b "Membrane curvature induction and tubulation are common features of synucleins and apolipoproteins". The Journal of Biological Chemistry. 285 (42). Ekim 2010. ss. 32486–93. 
  15. ^ "Glial cells as intrinsic components of non-cell autonomous neurodegenerative disease". Nat. Neurosci. 10 (11). Kasım 2007. ss. 1355–60. 
  16. ^ a b . ISBN 978-0-87893-742-4 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?call=bv.View..ShowTOC&rid=neurosci.TOC&depth=2.  Eksik ya da boş |başlık= (yardım)
  17. ^ "Excitotoxic neuronal death and the pathogenesis of Huntington's disease". Arch. Med. Res. 39 (3). Nisan 2008. ss. 265–76. 
  18. ^ "Astrocytes expressing ALS-linked mutated SOD1 release factors selectively toxic to motor neurons". Nature Neuroscience. 10 (5). Mayıs 2007. ss. 615–22. 
  19. ^ "Non–cell autonomous effect of glia on motor neurons in an embryonic stem cell–based ALS model". Nature Neuroscience. 10 (5). Mayıs 2007. ss. 608–14. 
  20. ^ Julien JP (Mayıs 2007). "ALS: astrocytes move in as deadly neighbors". Nature Neuroscience. 10 (5). ss. 535–7. 
  21. ^ a b "Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in neurodegenerative diseases". Nature. 443 (7113). Ekim 2006. ss. 787–95. 
  22. ^ Bernstein C, Bernstein H. (1991) Aging, Sex, and DNA Repair. pages 121-139, Academic Press, San Diego. 0120928604 978-0120928606
  23. ^ "DNA Damage, DNA Repair, Aging, and Neurodegeneration". Cold Spring Harb Perspect Med. 5 (10). Eylül 2015. ss. a025130. 
  24. ^ Camandola, S., & Mattson, M. P. (2017). Brain metabolism in health, aging, and neurodegeneration. The EMBO Journal, 36(11), 1474-1492.
  25. ^ a b Thompson LM (Nisan 2008). "Neurodegeneration: a question of balance". Nature. 452 (7188). ss. 707–8. 
  26. ^ a b c "Animal Models of Polyglutamine Diseases and Therapeutic Approaches". The Journal of Biological Chemistry. 284 (12). Mart 2009. ss. 7431–5. 
  27. ^ Orr HT (Mart 2009). "Unstable Nucleotide Repeat Minireview Series: A Molecular Biography of Unstable Repeat Disorders". The Journal of Biological Chemistry. 284 (12). s. 7405. 
  28. ^ "Pathogenic Mechanisms of a Polyglutamine-mediated Neurodegenerative Disease, Spinocerebellar Ataxia Type 1". The Journal of Biological Chemistry. 284 (12). Mart 2009. ss. 7425–9. 
  29. ^ "Mitochondrial disorders in the nervous system". Annual Review of Neuroscience. Cilt 31. 2008. ss. 91–123. 
  30. ^ "Oxidative Stress in Neurodegenerative Diseases: From Molecular Mechanisms to Clinical Applications". Oxid Med Cell Longev. Cilt 2017. 2017. s. 2525967. 
  31. ^ a b "Chronic oxidative damage together with genome repair deficiency in the neurons is a double whammy for neurodegeneration: Is damage response signaling a potential therapeutic target?". Mech. Ageing Dev. 161 (Pt A). Ocak 2017. ss. 163–176. 
  32. ^ "DNA damage and its links to neurodegeneration". Neuron. 83 (2). Temmuz 2014. ss. 266–282. 
  33. ^ "DNA repair deficiency in neurodegeneration". Prog. Neurobiol. 94 (2). Temmuz 2011. ss. 166–200. 
  34. ^ Coleman MP & Freeman MF 'Wallerian degeneration, WldS and Nmnat' Annual Review of Neuroscience 2010, 33: 245-67
  35. ^ "Bacterial Programmed Cell Death and Multicellular Behavior in Bacteria". PLoS Genetics. 2 (10). Ekim 2006. ss. e135. 
  36. ^ a b Vila (Mayıs 2003). "Targeting Programmed Cell Death in Neurodegenrative Diseases". Nature Reviews Neuroscience. 4 (5). ss. 365–375. 
  37. ^ "Pharmacological manipulation of cell death: clinical applications in sight?". The Journal of Clinical Investigation. 115 (10). Ekim 2005. ss. 2610–7. 
  38. ^ a b c d e f g h i "Critical role of transglutaminase and other stress proteins during neurodegenerative processes". Amino Acids. 38 (2). 2010. ss. 653–8. 
  39. ^ Dimebon Disappoints in Phase 3 Trial
  40. ^ Sweetlove M: Phase III CONCERT Trial of Latrepirdine. Negative results. Pharm Med 2012;26(2):113-115
  41. ^ "Neuroprotection by hypothalamic peptide proline-rich peptide-1 in Aβ25–35 model of Alzheimer's disease". Alzheimer's & Dementia. 4 (5). Eylül 2008. ss. 332–44. 
  42. ^ "Active and Passive Immunotherapy for Neurodegenerative Disorders". Annual Review of Neuroscience. Cilt 31. 2008. ss. 175–93.