İçeriğe atla

BRCA: Revizyonlar arasındaki fark

Vikipedi, özgür ansiklopedi
Etkileşimli olarak geçmişe göz at
[kontrol edilmemiş revizyon][kontrol edilmemiş revizyon]
← Önceki sürümle aradaki farkSonraki sürümle aradaki fark →
İçerik silindi İçerik eklendi
GörselVikimetin
Khutuck Bot (mesaj | katkılar)
Botlar
1.116.159 değişiklik
k Bot v3: Kaynak ve içerik düzenleme (hata bildir)
Inspirationcann (mesaj | katkılar)
40 değişiklik
"Fonksiyonu" başlığı "Fonksiyonları" olarak değiştirilmiş ve alt başlıklarda eklemeler ve çıkarmalar yapılarak paragraflar düzenlenmiştir. Mutasyonlar başlığı için de paragraf eklemesi yapılmıştır.
3. satır: 3. satır:
Meme ve yumurtalık kanseri yatkınlık genleri olarak bilinen ve 1990'lı yıllarda [[:en:Mary-Claire_King|Mary-Claire King]] tarafından keşfedilen ''BRCA1'' ve ''BRCA2'' genleri meme ve yumurtalık kanseri ile ilgili DNA hasarının onarımında görevli tümör baskılayıcı genlerdir. ''BRCA1'', endokrin dokularda eksprese edilir ve hücre gelişiminin erken evresinde nöroepitelyal hücreler gibi diğer hücrelerde tespit edilir. ''BRCA2'', çok çeşitli dokularda ifade edilir. Meme ve [[Timüs|timus]]<nowiki/>ta daha yüksek oranlarda ve akciğer, yumurtalık ve dalakta daha düşük oranlarda gözlenir. Normal bir genetik yapının parçası olarak, bu genler tüm insanlara özgüdür, ancak bazı bireylerde mutasyona uğrayarak meme ve yumurtalık kanseri gelişme riskini artırır. Bu genlerde tanımlanmış yüzlerce mutasyon olmaktadır. Bu mutasyonlar sonucunda oluşan değişiklikler [[DNA onarımı]]<nowiki/>nı bozmakta ve [[DNA replikasyonu|DNA sentezi]]<nowiki/>nde düzensizliklere neden olmaktadır. ''BRCA'' mutasyonuna sahip olan ailelerin üyeleri, erken başlangıçlı meme kanseri ve her yaşta ortaya çıkan yumurtalık kanseri riskinde artışa sahip olmaktadır.<ref name=":0">{{Akademik dergi kaynağı|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30358186|başlık=BRCA genes: BRCA 1 and BRCA 2|tarih=2018|sayı=4|sayfalar=862-866|çalışma=Journal of B.U.ON.: official journal of the Balkan Union of Oncology|cilt=23|ad=Umut|soyadı=Varol|issn=1107-0625|pmid=30358186|ad2=Yuksel|ad3=Ahmet|ad4=Isil|ad5=Zekiye|ad6=Safiye|ad7=Mustafa|soyadı2=Kucukzeybek|soyadı3=Alacacioglu|soyadı4=Somali|soyadı5=Altun|soyadı6=Aktas|soyadı7=Oktay Tarhan|erişimtarihi=18 Ocak 2023|arşivurl=https://web.archive.org/web/20220705165038/https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30358186/|arşivtarihi=5 Temmuz 2022|ölüurl=hayır}}</ref> ''BRCA1'' ve ''BRCA2'' mutasyonu olan hastaların gözetimi, yıllık [[mamografi]] ve meme manyetik rezonans (MR)'ı görüntüleme, transvajinal ultrasonografi ve serum CA-125 seviyeleri ile her 6-12 ayda bir yapılmaktadır.<ref>{{Akademik dergi kaynağı|url=http://dx.doi.org/10.1097/01.cot.0000475713.34955.cc|başlık=Multi-Gene BRCA Testing Identifies Mutations Other than BRCA Variants|tarih=|sayı=23|sayfalar=44-45|çalışma=Oncology Times|cilt=37|ad=Kurt|soyadı=Samson|issn=0276-2234|doi=10.1097/01.cot.0000475713.34955.cc}}</ref>
Meme ve yumurtalık kanseri yatkınlık genleri olarak bilinen ve 1990'lı yıllarda [[:en:Mary-Claire_King|Mary-Claire King]] tarafından keşfedilen ''BRCA1'' ve ''BRCA2'' genleri meme ve yumurtalık kanseri ile ilgili DNA hasarının onarımında görevli tümör baskılayıcı genlerdir. ''BRCA1'', endokrin dokularda eksprese edilir ve hücre gelişiminin erken evresinde nöroepitelyal hücreler gibi diğer hücrelerde tespit edilir. ''BRCA2'', çok çeşitli dokularda ifade edilir. Meme ve [[Timüs|timus]]<nowiki/>ta daha yüksek oranlarda ve akciğer, yumurtalık ve dalakta daha düşük oranlarda gözlenir. Normal bir genetik yapının parçası olarak, bu genler tüm insanlara özgüdür, ancak bazı bireylerde mutasyona uğrayarak meme ve yumurtalık kanseri gelişme riskini artırır. Bu genlerde tanımlanmış yüzlerce mutasyon olmaktadır. Bu mutasyonlar sonucunda oluşan değişiklikler [[DNA onarımı]]<nowiki/>nı bozmakta ve [[DNA replikasyonu|DNA sentezi]]<nowiki/>nde düzensizliklere neden olmaktadır. ''BRCA'' mutasyonuna sahip olan ailelerin üyeleri, erken başlangıçlı meme kanseri ve her yaşta ortaya çıkan yumurtalık kanseri riskinde artışa sahip olmaktadır.<ref name=":0">{{Akademik dergi kaynağı|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30358186|başlık=BRCA genes: BRCA 1 and BRCA 2|tarih=2018|sayı=4|sayfalar=862-866|çalışma=Journal of B.U.ON.: official journal of the Balkan Union of Oncology|cilt=23|ad=Umut|soyadı=Varol|issn=1107-0625|pmid=30358186|ad2=Yuksel|ad3=Ahmet|ad4=Isil|ad5=Zekiye|ad6=Safiye|ad7=Mustafa|soyadı2=Kucukzeybek|soyadı3=Alacacioglu|soyadı4=Somali|soyadı5=Altun|soyadı6=Aktas|soyadı7=Oktay Tarhan|erişimtarihi=18 Ocak 2023|arşivurl=https://web.archive.org/web/20220705165038/https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30358186/|arşivtarihi=5 Temmuz 2022|ölüurl=hayır}}</ref> ''BRCA1'' ve ''BRCA2'' mutasyonu olan hastaların gözetimi, yıllık [[mamografi]] ve meme manyetik rezonans (MR)'ı görüntüleme, transvajinal ultrasonografi ve serum CA-125 seviyeleri ile her 6-12 ayda bir yapılmaktadır.<ref>{{Akademik dergi kaynağı|url=http://dx.doi.org/10.1097/01.cot.0000475713.34955.cc|başlık=Multi-Gene BRCA Testing Identifies Mutations Other than BRCA Variants|tarih=|sayı=23|sayfalar=44-45|çalışma=Oncology Times|cilt=37|ad=Kurt|soyadı=Samson|issn=0276-2234|doi=10.1097/01.cot.0000475713.34955.cc}}</ref>


== Fonksiyonu ==
== Fonksiyonları ==


=== Tümör baskılayıcı ===
=== Tümör baskılayıcı gen rolü ===
Tümör baskılayıcı genler, vücudumuzdaki tüm hücrelerde bulunur. Ya hücrenin gen kaybına ya da mutasyona uğraması nedeniyle kapatıldıklarında, hücreler kontrolsüz bir şekilde büyümeye ve bölünmeye başlayabilir, bu nedenle hücreleri bir kanser hücrelerine dönüştürebilir. <ref>{{Web kaynağı|url=https://www.genome.gov/genetics-glossary/Tumor-Suppressor-Gene|başlık=Tumor Suppressor Gene|erişimtarihi=2023-01-25|dil=en|çalışma=Genome.gov}}</ref>
⚫
''BRCA''1 ve ''BRCA2'' genlerinin mutasyonları, meme ve yumurtalık kanserlerine neden olan tümör baskılayıcı genlerdir. BRCA proteinleri birçok hücresel fonksiyonlarda yer alır. ''BRCA1'' ve ''BRCA2'' genleri DNA’da hasar olduğunda yanıt olarak DNA onarımında görevlidir. Ayrıca, ''BRCA''’ların DNA onarımı, hücre döngüsü ve apoptoz ile ilgili genleri düzenlediği bulunmuştur. Bu düzenlemelerde ''BRCA''’larla etkileşime giren birçok protein görevlidir.<ref>{{Akademik dergi kaynağı|url=http://dx.doi.org/10.1111/j.1349-7006.2004.tb02195.x|başlık=Role of BRCA1 and BRCA2 as regulators of DNA repair, transcription, and cell cycle in response to DNA damage|tarih=|sayı=11|sayfalar=866-871|çalışma=Cancer Science|cilt=95|ad=Kiyotsugu|soyadı=Yoshida|issn=1347-9032|doi=10.1111/j.1349-7006.2004.tb02195.x|ad2=Yoshio|soyadı2=Miki}}</ref> ''BRCA'' genlerindeki germ hattı mutasyonu, bireyleri ailesel meme ve yumurtalık kanserine yatkın hale getirir.<ref>{{Akademik dergi kaynağı|url=http://link.springer.com/10.1007/s13193-015-0449-1|başlık=Decreased Expression of BRCA2 Accelerates Sporadic Breast Cancer Progression|tarih=Aralık 2015|sayı=4|dil=İngilizce|sayfalar=378-383|çalışma=Indian Journal of Surgical Oncology|cilt=6|ad=Soumi|soyadı=Saha|issn=0975-7651|pmc=PMC4809839|pmid=27065665|doi=10.1007/s13193-015-0449-1|ad2=Pranab|ad3=Suvro|ad4=Debarshi|ad5=Asif|ad6=Abhirup|ad7=Rahul|ad8=Diptendra Kumar|soyadı2=Mandal|soyadı3=Ganguly|soyadı4=Jana|soyadı5=Ayaz|soyadı6=Banerjee|soyadı7=Chouhan|soyadı8=Sarkar}}</ref> Meme kanseri olan hastaların yaklaşık %5'i bir germ hattı ''BRCA'' mutasyonu taşır.<ref>{{Akademik dergi kaynağı|url=http://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1706450|başlık=Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation|tarih=10 Ağustos 2017|sayı=6|dil=İngilizce|sayfalar=523-533|çalışma=New England Journal of Medicine|cilt=377|ad=Mark|soyadı=Robson|issn=0028-4793|doi=10.1056/NEJMoa1706450|ad2=Seock-Ah|ad3=Elżbieta|ad4=Binghe|ad5=Susan M.|ad6=Norikazu|ad7=Suzette|ad8=Wei|ad9=Nadine|ad10=Anne|ad11=Wenting|soyadı2=Im|soyadı3=Senkus|soyadı4=Xu|soyadı5=Domchek|soyadı6=Masuda|soyadı7=Delaloge|soyadı8=Li|soyadı9=Tung|soyadı10=Armstrong|soyadı11=Wu|erişimtarihi=18 Ocak 2023|arşivurl=https://web.archive.org/web/20230123224929/https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1706450|arşivtarihi=23 Ocak 2023|ölüurl=hayır}}</ref>


''BRCA''1 ve ''BRCA2'' genlerinin mutasyonları, meme ve yumurtalık kanserlerine neden olan tümör baskılayıcı genlerdir.<ref name=":6">{{Akademik dergi kaynağı|url=http://dx.doi.org/10.1111/j.1349-7006.2004.tb02195.x|başlık=Role of BRCA1 and BRCA2 as regulators of DNA repair, transcription, and cell cycle in response to DNA damage|tarih=|sayı=11|sayfalar=866-871|çalışma=Cancer Science|cilt=95|ad=Kiyotsugu|soyadı=Yoshida|issn=1347-9032|doi=10.1111/j.1349-7006.2004.tb02195.x|ad2=Yoshio|soyadı2=Miki}}</ref> "Çoğu insan bu genlerin iki aktif kopyasına sahiptir. İki kopyadan biri kalıtsal bir mutasyona uğradığında etkisiz hale gelir, kişinin hücrelerinde yalnızca bir kopya kalır. Kalan bu kopya da etkisiz hale gelirse, meme, yumurtalık veya diğer kanser türlerine yol açan kontrolsüz hücre büyümesi ortaya çıkar".<ref>{{Web kaynağı|url=https://www.genome.gov/genetics-glossary/BRCA1-BRCA2|başlık=BRCA1/BRCA2|erişimtarihi=2023-01-25|dil=en|çalışma=Genome.gov}}</ref>
⚫
=== DNA onarım mekanizması ===

''BRCA1'' ve ''BRCA2'' genleri normalde hücre döngüsünde düzenleyici bir görevi vardır. DNA onarım mekanizmasında yer alan proteinleri kodladıkları için, tümör baskılayıcı genler olarak işlev gören DNA onarım genleridir. ''BRCA'' genleri, bazı DNA hasarlarının çift zincirli kırılmalarının tanınmasını ve düzeltilmesini sağlayan çoklu protein komplekslerinin sentezinde görevlidir. <ref name=":0" />
⚫
''BRCA'' proteinleri birçok hücresel fonksiyonlarda yer alır. ''BRCA1'' ve ''BRCA2'' genleri DNA’da hasar olduğunda yanıt olarak DNA onarımında görevlidir. Ayrıca, ''BRCA''’ların DNA onarımı, hücre döngüsü ve apoptoz ile ilgili genleri düzenlediği bulunmuştur. Bu düzenlemelerde ''BRCA''’larla etkileşime giren birçok protein görevlidir.<ref name=":6">{{Akademik dergi kaynağı|url=http://dx.doi.org/10.1111/j.1349-7006.2004.tb02195.x|başlık=Role of BRCA1 and BRCA2 as regulators of DNA repair, transcription, and cell cycle in response to DNA damage|tarih=|sayı=11|sayfalar=866-871|çalışma=Cancer Science|cilt=95|ad=Kiyotsugu|soyadı=Yoshida|issn=1347-9032|doi=10.1111/j.1349-7006.2004.tb02195.x|ad2=Yoshio|soyadı2=Miki}}</ref> ''BRCA'' genlerindeki germ hattı mutasyonu, bireyleri ailesel meme ve yumurtalık kanserine yatkın hale getirir.<ref>{{Akademik dergi kaynağı|url=http://link.springer.com/10.1007/s13193-015-0449-1|başlık=Decreased Expression of BRCA2 Accelerates Sporadic Breast Cancer Progression|tarih=Aralık 2015|sayı=4|dil=İngilizce|sayfalar=378-383|çalışma=Indian Journal of Surgical Oncology|cilt=6|ad=Soumi|soyadı=Saha|issn=0975-7651|pmc=PMC4809839|pmid=27065665|doi=10.1007/s13193-015-0449-1|ad2=Pranab|ad3=Suvro|ad4=Debarshi|ad5=Asif|ad6=Abhirup|ad7=Rahul|ad8=Diptendra Kumar|soyadı2=Mandal|soyadı3=Ganguly|soyadı4=Jana|soyadı5=Ayaz|soyadı6=Banerjee|soyadı7=Chouhan|soyadı8=Sarkar}}</ref> Meme kanseri olan hastaların yaklaşık %5'i bir germ hattı ''BRCA'' mutasyonu taşır.<ref>{{Akademik dergi kaynağı|url=http://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1706450|başlık=Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation|tarih=10 Ağustos 2017|sayı=6|dil=İngilizce|sayfalar=523-533|çalışma=New England Journal of Medicine|cilt=377|ad=Mark|soyadı=Robson|issn=0028-4793|doi=10.1056/NEJMoa1706450|ad2=Seock-Ah|ad3=Elżbieta|ad4=Binghe|ad5=Susan M.|ad6=Norikazu|ad7=Suzette|ad8=Wei|ad9=Nadine|ad10=Anne|ad11=Wenting|soyadı2=Im|soyadı3=Senkus|soyadı4=Xu|soyadı5=Domchek|soyadı6=Masuda|soyadı7=Delaloge|soyadı8=Li|soyadı9=Tung|soyadı10=Armstrong|soyadı11=Wu}}</ref>

⚫
=== DNA onarım mekanizmasındaki rolü ===
''BRCA1'' ve ''BRCA2'' genleri, DNA onarım mekanizmasında yer alan proteinleri kodladıkları için, tümör baskılayıcı genler olarak işlev gören DNA onarım genleridir. ''BRCA'' genleri, bazı DNA hasarlarının çift zincirli kırılmalarının tanınmasını ve düzeltilmesini sağlayan çoklu protein komplekslerinin sentezinde görevlidir. <ref name=":0" /> DSB'ler ciddi ve zararlı hasarlar olarak kabul edilir ve onarılmazsa aşırı ve yıkıcı mutasyonlar oluşturabilir. Hücreler, bu tür DNA hasarıyla başa çıkmak için iki ana onarım yolu, homolog rekombinant (HR) ve homolog olmayan uç birleştirme (NHEJ) onarım yolu geliştirmiştir.<ref name=":7">{{Akademik dergi kaynağı|url=https://doi.org/10.1186/s12575-020-00133-5|başlık=Molecular contribution of BRCA1 and BRCA2 to genome instability in breast cancer patients: review of radiosensitivity assays|tarih=2020-10-01|sayı=1|sayfalar=23|çalışma=Biological Procedures Online|cilt=22|ad=Fatemeh|soyadı=Sadeghi|issn=1480-9222|pmc=PMC7528506|pmid=33013205|doi=10.1186/s12575-020-00133-5|ad2=Marzieh|ad3=Mojdeh|ad4=Maral|ad5=Nahid|ad6=Tahereh|ad7=Majid|soyadı2=Asgari|soyadı3=Matloubi|soyadı4=Ranjbar|soyadı5=Karkhaneh Yousefi|soyadı6=Azari|soyadı7=Zaki-Dizaji}}</ref>


''BRCA1'' ve ''BRCA2'' proteinleri, ''[[RAD51]]'' proteini ile birlikte DNA kırıklarının onarımında rol alırlar. ''RAD51'', çift sarmallı DNA kırılmalarının onarımında ve homolog rekombinasyonda görev alan ''BRCA2'' ile etkileşime giren anahtar bir rekombinaz enzimidir.<ref name=":0" /> Homolog rekombinasyon (HR), ''RAD51'' proteini tarafından, memeli hücrelerinde DNA çift sarmal kırıklarının onarımı için önemli bir yoldur.<ref name=":3">{{Akademik dergi kaynağı|url=http://dx.doi.org/10.1101/cshperspect.a016600|başlık=Homologous Recombination and Human Health: The Roles of BRCA1, BRCA2, and Associated Proteins|tarih=|sayı=4|sayfalar=a016600|çalışma=Cold Spring Harbor Perspectives in Biology|cilt=7|ad=Rohit|soyadı=Prakash|issn=1943-0264|doi=10.1101/cshperspect.a016600|ad2=Yu|ad3=Weiran|ad4=Maria|soyadı2=Zhang|soyadı3=Feng|soyadı4=Jasin}}</ref>
''BRCA1'' ve ''BRCA2'' proteinleri, ''[[RAD51]]'' proteini ile birlikte DNA kırıklarının onarımında rol alırlar. ''RAD51'', çift sarmallı DNA kırılmalarının onarımında ve homolog rekombinasyonda görev alan ''BRCA2'' ile etkileşime giren anahtar bir rekombinaz enzimidir.<ref name=":0" /> Homolog rekombinasyon (HR), ''RAD51'' proteini tarafından, memeli hücrelerinde DNA çift sarmal kırıklarının onarımı için önemli bir yoldur.<ref name=":3">{{Akademik dergi kaynağı|url=http://dx.doi.org/10.1101/cshperspect.a016600|başlık=Homologous Recombination and Human Health: The Roles of BRCA1, BRCA2, and Associated Proteins|tarih=|sayı=4|sayfalar=a016600|çalışma=Cold Spring Harbor Perspectives in Biology|cilt=7|ad=Rohit|soyadı=Prakash|issn=1943-0264|doi=10.1101/cshperspect.a016600|ad2=Yu|ad3=Weiran|ad4=Maria|soyadı2=Zhang|soyadı3=Feng|soyadı4=Jasin}}</ref>
15. satır: 19. satır:
''BRCA1'' ve ''BRCA2'', ailesel meme ve yumurtalık kanserlerinde sıklıkla mutasyona uğrar. DNA onarım genlerindeki mutasyonlar, DNA onarımını bozar ve DNA sentezinde düzensizliklere neden olur.<ref name=":3" /> Bu mutasyonlar çoğunlukla nokta mutasyonları veya delesyon/insersiyon mutasyonlarıdır. Bu mutasyonlar, hücre döngüsünün durmasına ve apoptoza yol açabilen ''[[p53]]''<nowiki/>'e bağlı DNA yıkımının aktif olmasına neden olur.<ref name=":0" />
''BRCA1'' ve ''BRCA2'', ailesel meme ve yumurtalık kanserlerinde sıklıkla mutasyona uğrar. DNA onarım genlerindeki mutasyonlar, DNA onarımını bozar ve DNA sentezinde düzensizliklere neden olur.<ref name=":3" /> Bu mutasyonlar çoğunlukla nokta mutasyonları veya delesyon/insersiyon mutasyonlarıdır. Bu mutasyonlar, hücre döngüsünün durmasına ve apoptoza yol açabilen ''[[p53]]''<nowiki/>'e bağlı DNA yıkımının aktif olmasına neden olur.<ref name=":0" />


=== Ek fonksiyonları ===
=== Hücre döngüsündeki rolü ===
''BRCA1'' ve ''BRCA2'' genleri [[hücre döngüsü]]<nowiki/>nde düzenleyici bir görevi vardır.<ref name=":0" /> Hücre döngüsü kontrol noktaları, hücrenin hayatta kalmasında gereklidir. DNA hasarı sırasında ''BRCA1'', [[G1 evresi|G1]]/[[S evresi|S]], intra-S ve [[G2 evresi|G2]]/M fazlarında meydana gelen DNA hasarı kontrol noktalarını aktive ederek hücrenin hayatta kalmasını sağlar. Aktifleşen kontrol noktaları, DNA hasarı varlığında hücre döngüsünü hasar tamamen onarılana kadar durdurur. ''BRCA2''<nowiki/>'nin hücre döngüsü kontrol noktalarını kontrol etme işlevi, ''BRCA1''<nowiki/>'e kıyasla daha az araştırılmıştır. BRCA2 hücreleri, DNA hasarı sırasında hücre döngüsü geçişlerini bloke etmekte başarısızdır. ''BRCA'' proteini, hücre döngüsünün durmasına neden olur ve buna rağmen, meme kanserine karşı artan bir duyarlılığa neden olur. DNA onarım mekanizmasında işlev görür.<ref name=":7" />
''BRCA'' genleri sadece DNA onarımında değil, aynı zamanda transkripsiyonel düzenlemede, hücre büyümesinin kontrolünde ve genomik bütünlüğün korunmasında da görevleri vardır.<ref name=":0" /> ''BRCA1'', heterokromatini hedefleyerek DNA metilasyonun düzenlenmesinde görev alır.<ref>{{Akademik dergi kaynağı|url=http://dx.doi.org/10.1016/j.ccr.2013.08.022|başlık=Wip1 Controls Global Heterochromatin Silencing via ATM/BRCA1-Dependent DNA Methylation|tarih=|sayı=4|sayfalar=528-541|çalışma=Cancer Cell|cilt=24|ad=Doria|soyadı=Filipponi|issn=1535-6108|doi=10.1016/j.ccr.2013.08.022|ad2=Julius|ad3=Alexander|ad4=Dmitry V.|soyadı2=Muller|soyadı3=Emelyanov|soyadı4=Bulavin}}</ref>

=== Transkripsiyonel düzenlemedeki rolü ===
''BRCA1'' ve ''BRCA2'' genleri transkripsiyonel düzenlemede rol oynarlar. ''BRCA'' genlerinin kaybına bağlı olarak hedef genlerin değişimi ile ''BRCA'' genlerinin fonksiyonu açıklanabilir. Diğer yandan, ''BRCA'' proteinlerinin transkripsiyonel düzenlemedeki tam işlevi henüz anlaşılamamıştır. ''BRCA1''<nowiki/>'in transkripsiyon baskılayıcı görevi olduğu bulunmuştur. ''BRCA1’''in aşırı ekspresyonunun, hücre döngüsü düzenleyici gen ''CDC25A'' promotöründen ve sentetik bir östrojen reseptörüne yanıt veren promotörden transkripsiyonu inhibe ettiği bulunmuştur. ''BRCA1'', transkripsiyon üzerindeki etkisini bir kofaktör veya adaptör olarak göstermektedir çünkü hem DNA bağlayıcı transkripsiyon faktörleri hem de [[RNA polimeraz|RNA Pol II]] holoenzimi ile etkileşime girebilmektedir. Burada ''p53'' aracılık eder. “Transkripsiyonel düzenleme ayrıca ''BRCA2''<nowiki/>'nin bir fonksiyonudur çünkü ekzon üç tarafından kodlanan diziler, GAL4 transkripsiyon faktörü ile DNA bağlama alanına kaynaştıklarında, bir raportör genin transkripsiyonunu aktive edebilir.” ''BRCA2''<nowiki/>'nin transkripsiyonel düzenlemedeki rolünü destekleyen diğer sonuçlardan biri ise [[Histon asetiltransferaz|histon asetil transferaz]] (HAT) aktivitesi ile ilişkilendirilebilmesidir. Yine de henüz, bu ilişkilendirilmelerin kesinliği bulunmamaktadır, çünkü bir çalışma ''BRCA2''<nowiki/>'nin içsel HAT aktivitesine sahip olduğu sonucunu ileri sürerken, başka bir çalışma HAT aktivitesine sahip olan P/CAF ile bir etkileşim sayesinde HAT aktivitesi ile ilişkili olduğunu ileri sürmüştür. <ref>{{Akademik dergi kaynağı|url=https://doi.org/10.1186/bcr12|başlık=The pathology of familial breast cancer: The pathology of familial breast cancer How do the functions of BRCA1 and BRCA2 relate to breast tumour pathology?|tarih=1999-12-01|sayı=1|sayfalar=41|çalışma=Breast Cancer Research|cilt=1|ad=David|soyadı=Bertwistle|issn=1465-542X|pmc=PMC3386652|pmid=11250682|doi=10.1186/bcr12|ad2=Alan|soyadı2=Ashworth}}</ref>


== Mutasyonları ==
== Mutasyonları ==
[[Dosya:BRCA_.tif|küçükresim|301x301pik|'''''BRCA'' gen mutasyonu.''' Sağlıklı hücrede oluşan DNA zincir bozukluğu ''BRCA'' geni ile ortadan kaldırılmakta ve hücrede DNA tamiri yapılmaktadır. Kanserli hücrede mutasyona uğramış ''BRCA'' geni ise DNA tamirini yapamamakta ve hücre apopitoza gitmektedir.]]
[[Dosya:BRCA_.tif|küçükresim|301x301pik|'''''BRCA'' gen mutasyonu.''' Sağlıklı hücrede oluşan DNA zincir bozukluğu ''BRCA'' geni ile ortadan kaldırılmakta ve hücrede DNA tamiri yapılmaktadır. Kanserli hücrede mutasyona uğramış ''BRCA'' geni ise DNA tamirini yapamamakta ve hücre apopitoza gitmektedir.]]
''BRCA'' genlerindeki mutasyonların meme, yumurtalık, prostat ve kolon kanseri gelişimine yol açabilir. <ref name=":4">{{Kitap kaynağı|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470239/|başlık=StatPearls [Internet]. BRCA 1 and 2.|erişimtarihi=22 Ocak 2023|tarih=19 Eylül 2022|arşivurl=https://web.archive.org/web/20220811095220/https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470239/|arşivtarihi=11 Ağustos 2022|ölüurl=hayır}}</ref> ''BRCA'' mutasyonları, otozomal dominant bir tarzda bir germ hattı mutasyonu olarak kalıtılabilir veya tümörde somatik mutasyonlar olarak edinilebilir.<ref name=":5">{{Akademik dergi kaynağı|url=http://cco.amegroups.com/article/view/49144/html|başlık=BReast CAncer (BRCA) gene mutations as an emerging biomarker for the treatment of gastrointestinal malignancies|tarih=Ekim 2020|sayı=5|sayfalar=64-64|çalışma=Chinese Clinical Oncology|cilt=9|ad=Naveen|soyadı=Premnath|doi=10.21037/cco-2019-ddp-05|ad2=Eileen M.|soyadı2=O’Reilly|erişimtarihi=22 Ocak 2023|arşivurl=https://web.archive.org/web/20230122151529/https://cco.amegroups.com/article/view/49144/html|arşivtarihi=22 Ocak 2023|ölüurl=hayır}}</ref> ''BRCA1'' ve ''BRCA2''<nowiki/>'de germ hattı mutasyonlarının 10’den fazla varyantı tanımlanmıştır.<ref name=":4" /> Patojenik varyantların çoğu, fonksiyon kaybına neden olan protein kesen varyantlardır. ''BRCA'' genleri, Knudson'ın iki vuruş hipotezini izler.<ref name=":5" />Bir somatik mutasyon olan "ikinci vuruş" un, Knudson'ın "iki vuruşlu" hipotezi olarak bilinen bir hipotez olan ''BRCA'' ile ilişkili kanserin gelişimi için tehlikeli tip ''BRCA'' allelinin de gerekli olduğu düşünülmektedir.<ref name=":1">{{Akademik dergi kaynağı|url=http://dx.doi.org/10.1038/35101031|başlık=Two genetic hits (more or less) to cancer|tarih=|sayı=2|sayfalar=157-162|çalışma=Nature Reviews Cancer|cilt=1|ad=Alfred G.|soyadı=Knudson|issn=1474-175X|doi=10.1038/35101031}}</ref> Germ hattı kalıtsal mutasyonlar, germ hattında vahşi tipe sahip hastalara kıyasla daha yüksek oranda bağımsız kanser teşhisi ile birlikte ilk kanser teşhisinde daha genç bir yaşla ilişkilendirilmiştir.<ref name=":5" />
Bazen genlerin işlerini düzgün yapmalarını engelleyen “mutasyonlar” meydana gelir. ''BRCA'' genlerindeki mutasyonlar, hücrelerin hızla bölünmesine ve değişmesine neden olarak meme, yumurtalık, prostat ve kolon kanseri gelişimine yol açabilir. Tüm kadınların ''BRCA1'' ve ''BRCA2'' genleri vardır, ancak yalnızca bazı kadınların bu genlerde mutasyonları vardır. "Amerika Birleşik Devletleri'ndeki her 500 kadından yaklaşık 1'inin ''BRCA1'' veya ''BRCA2'' geninde bir mutasyon vardır. Annenizde veya babanızda ''BRCA1'' veya ''BRCA2'' gen mutasyonu varsa, aynı gen mutasyonuna sahip olma şansınız %50'dir."<ref>{{Web kaynağı|url=https://www.cdc.gov/cancer/breast/young_women/bringyourbrave/hereditary_breast_cancer/brca_gene_mutations.htm|başlık=BRCA Gene Mutations {{!}} Bring Your Brave {{!}} CDC|erişimtarihi=2023-01-25|tarih=2021-09-28|dil=en-us|çalışma=www.cdc.gov}}</ref><ref name=":4">{{Kitap kaynağı|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470239/|başlık=StatPearls [Internet]. BRCA 1 and 2.|erişimtarihi=22 Ocak 2023|arşivtarihi=11 Ağustos 2022|arşivurl=https://web.archive.org/web/20220811095220/https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470239/|tarih=19 Eylül 2022|ölüurl=hayır}}</ref>
''BRCA'' mutasyonları, otozomal dominant bir tarzda bir germ hattı mutasyonu olarak kalıtılabilir veya tümörde somatik mutasyonlar olarak edinilebilir.<ref name=":5">{{Akademik dergi kaynağı|url=http://cco.amegroups.com/article/view/49144/html|başlık=BReast CAncer (BRCA) gene mutations as an emerging biomarker for the treatment of gastrointestinal malignancies|tarih=Ekim 2020|sayı=5|sayfalar=64-64|çalışma=Chinese Clinical Oncology|cilt=9|ad=Naveen|soyadı=Premnath|doi=10.21037/cco-2019-ddp-05|ad2=Eileen M.|soyadı2=O’Reilly|erişimtarihi=22 Ocak 2023|arşivurl=https://web.archive.org/web/20230122151529/https://cco.amegroups.com/article/view/49144/html|arşivtarihi=22 Ocak 2023|ölüurl=hayır}}</ref> ''BRCA1'' ve ''BRCA2''<nowiki/>'de germ hattı mutasyonlarının 10’den fazla varyantı tanımlanmıştır.<ref name=":4" /> Patojenik varyantların çoğu, fonksiyon kaybına neden olan protein kesen varyantlardır. ''BRCA'' genleri, Knudson'ın iki vuruş hipotezini izler.<ref name=":5" />Bir somatik mutasyon olan "ikinci vuruş" un, Knudson'ın "iki vuruşlu" hipotezi olarak bilinen bir hipotez olan ''BRCA'' ile ilişkili kanserin gelişimi için tehlikeli tip ''BRCA'' allelinin de gerekli olduğu düşünülmektedir.<ref name=":1">{{Akademik dergi kaynağı|url=http://dx.doi.org/10.1038/35101031|başlık=Two genetic hits (more or less) to cancer|tarih=|sayı=2|sayfalar=157-162|çalışma=Nature Reviews Cancer|cilt=1|ad=Alfred G.|soyadı=Knudson|issn=1474-175X|doi=10.1038/35101031}}</ref> Germ hattı kalıtsal mutasyonlar, germ hattında vahşi tipe sahip hastalara kıyasla daha yüksek oranda bağımsız kanser teşhisi ile birlikte ilk kanser teşhisinde daha genç bir yaşla ilişkilendirilmiştir.<ref name=":5" />


''BRCA1'' ve ''BRCA2'deki'' kodlanmış proteinleri kısaltan mutasyonlar, çoğunlukla patojeniktir. Genom dizileme ile tanımlanan çoğu mutasyon, olasılıklar değerlendirilerek ya iyi huylu ya da bilinmeyen öneme sahip olarak sınıflandırılır ve polimorfik varyantları temsil eder. Epidemiyolojik çalışmalar ile ''BRCA1'' ve ''BRCA2'''nin farklı bölgelerini etkileyen kesik mutasyonların tercihen meme ve yumurtalık kanseri riskleri taşıyabilir. ''BRCA1,'' üç "meme kanseri kümesi" bölgesi (BCCR'ler) ve tek bir "yumurtalık kanseri kümesi" bölgesi (OCCR) içerir. İkincisi, evrimsel olarak korunan ekzon 11'in çoğunu kapsamaktadır. Benzer bölgeler BRCA2'de de bulunmaktadır. Bu tür küme bölgelerinin varlığı, farklı ''BRCA'' gen mutasyonlarının dokuya özgü karsinojenez ile ilgili fonksiyonları etkileyebilme olasılığını artırmaktadır. Önerilen küme bölgeleri içindeki kesik mutasyonlar, yalnızca proteinin aşağı akış bölgelerini silmekle kalmayacak, aynı zamanda mRNA bozunması yoluyla protein ekspresyonunu da baskılayacaktır. Bu nedenle, bu tür mutasyonlar- özellikle ''BRCA1'' veya ''BRCA2'' kodlama dizisinin ilk birkaç yüz nükleotidine girenler- işlevsel olarak "boş" aleller oluşturduğu görünmektedir.<ref>{{Akademik dergi kaynağı|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1568786419302216|başlık=How do mutations affecting the breast cancer genes BRCA1 and BRCA2 cause cancer susceptibility?|tarih=Eylül 2019|dil=İngilizce|sayfalar=102668|çalışma=DNA Repair|cilt=81|ad=Ashok R.|soyadı=Venkitaraman|pmc=PMC6765401|pmid=31337537|doi=10.1016/j.dnarep.2019.102668|erişimtarihi=22 Ocak 2023|arşivurl=https://web.archive.org/web/20220615172004/https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1568786419302216|arşivtarihi=15 Haziran 2022|ölüurl=hayır}}</ref>
''BRCA1'' ve ''BRCA2'deki'' kodlanmış proteinleri kısaltan mutasyonlar, çoğunlukla patojeniktir. Genom dizileme ile tanımlanan çoğu mutasyon, olasılıklar değerlendirilerek ya iyi huylu ya da bilinmeyen öneme sahip olarak sınıflandırılır ve polimorfik varyantları temsil eder. Epidemiyolojik çalışmalar ile ''BRCA1'' ve ''BRCA2'''nin farklı bölgelerini etkileyen kesik mutasyonların tercihen meme ve yumurtalık kanseri riskleri taşıyabilir. ''BRCA1,'' üç "meme kanseri kümesi" bölgesi (BCCR'ler) ve tek bir "yumurtalık kanseri kümesi" bölgesi (OCCR) içerir. İkincisi, evrimsel olarak korunan ekzon 11'in çoğunu kapsamaktadır. Benzer bölgeler BRCA2'de de bulunmaktadır. Bu tür küme bölgelerinin varlığı, farklı ''BRCA'' gen mutasyonlarının dokuya özgü karsinojenez ile ilgili fonksiyonları etkileyebilme olasılığını artırmaktadır. Önerilen küme bölgeleri içindeki kesik mutasyonlar, yalnızca proteinin aşağı akış bölgelerini silmekle kalmayacak, aynı zamanda mRNA bozunması yoluyla protein ekspresyonunu da baskılayacaktır. Bu nedenle, bu tür mutasyonlar- özellikle ''BRCA1'' veya ''BRCA2'' kodlama dizisinin ilk birkaç yüz nükleotidine girenler- işlevsel olarak "boş" aleller oluşturduğu görünmektedir.<ref>{{Akademik dergi kaynağı|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1568786419302216|başlık=How do mutations affecting the breast cancer genes BRCA1 and BRCA2 cause cancer susceptibility?|tarih=Eylül 2019|dil=İngilizce|sayfalar=102668|çalışma=DNA Repair|cilt=81|ad=Ashok R.|soyadı=Venkitaraman|pmc=PMC6765401|pmid=31337537|doi=10.1016/j.dnarep.2019.102668|erişimtarihi=22 Ocak 2023|arşivurl=https://web.archive.org/web/20220615172004/https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1568786419302216|arşivtarihi=15 Haziran 2022|ölüurl=hayır}}</ref>

Sayfanın 19.40, 25 Ocak 2023 tarihindeki hâli

Meme ve yumurtalık kanseri yatkınlık genleri olarak bilinen ve 1990'lı yıllarda Mary-Claire King tarafından keşfedilen BRCA1 ve BRCA2 genleri meme ve yumurtalık kanseri ile ilgili DNA hasarının onarımında görevli tümör baskılayıcı genlerdir. BRCA1, endokrin dokularda eksprese edilir ve hücre gelişiminin erken evresinde nöroepitelyal hücreler gibi diğer hücrelerde tespit edilir. BRCA2, çok çeşitli dokularda ifade edilir. Meme ve timusta daha yüksek oranlarda ve akciğer, yumurtalık ve dalakta daha düşük oranlarda gözlenir. Normal bir genetik yapının parçası olarak, bu genler tüm insanlara özgüdür, ancak bazı bireylerde mutasyona uğrayarak meme ve yumurtalık kanseri gelişme riskini artırır. Bu genlerde tanımlanmış yüzlerce mutasyon olmaktadır. Bu mutasyonlar sonucunda oluşan değişiklikler DNA onarımını bozmakta ve DNA sentezinde düzensizliklere neden olmaktadır. BRCA mutasyonuna sahip olan ailelerin üyeleri, erken başlangıçlı meme kanseri ve her yaşta ortaya çıkan yumurtalık kanseri riskinde artışa sahip olmaktadır.[1] BRCA1 ve BRCA2 mutasyonu olan hastaların gözetimi, yıllık mamografi ve meme manyetik rezonans (MR)'ı görüntüleme, transvajinal ultrasonografi ve serum CA-125 seviyeleri ile her 6-12 ayda bir yapılmaktadır.[2]

Fonksiyonları

Tümör baskılayıcı gen rolü

Tümör baskılayıcı genler, vücudumuzdaki tüm hücrelerde bulunur. Ya hücrenin gen kaybına ya da mutasyona uğraması nedeniyle kapatıldıklarında, hücreler kontrolsüz bir şekilde büyümeye ve bölünmeye başlayabilir, bu nedenle hücreleri bir kanser hücrelerine dönüştürebilir. [3]

BRCA1 ve BRCA2 genlerinin mutasyonları, meme ve yumurtalık kanserlerine neden olan tümör baskılayıcı genlerdir.[4] "Çoğu insan bu genlerin iki aktif kopyasına sahiptir. İki kopyadan biri kalıtsal bir mutasyona uğradığında etkisiz hale gelir, kişinin hücrelerinde yalnızca bir kopya kalır. Kalan bu kopya da etkisiz hale gelirse, meme, yumurtalık veya diğer kanser türlerine yol açan kontrolsüz hücre büyümesi ortaya çıkar".[5]

BRCA proteinleri birçok hücresel fonksiyonlarda yer alır. BRCA1 ve BRCA2 genleri DNA’da hasar olduğunda yanıt olarak DNA onarımında görevlidir. Ayrıca, BRCA’ların DNA onarımı, hücre döngüsü ve apoptoz ile ilgili genleri düzenlediği bulunmuştur. Bu düzenlemelerde BRCA’larla etkileşime giren birçok protein görevlidir.[4] BRCA genlerindeki germ hattı mutasyonu, bireyleri ailesel meme ve yumurtalık kanserine yatkın hale getirir.[6] Meme kanseri olan hastaların yaklaşık %5'i bir germ hattı BRCA mutasyonu taşır.[7]

DNA onarım mekanizmasındaki rolü

BRCA1 ve BRCA2 genleri, DNA onarım mekanizmasında yer alan proteinleri kodladıkları için, tümör baskılayıcı genler olarak işlev gören DNA onarım genleridir. BRCA genleri, bazı DNA hasarlarının çift zincirli kırılmalarının tanınmasını ve düzeltilmesini sağlayan çoklu protein komplekslerinin sentezinde görevlidir. [1] DSB'ler ciddi ve zararlı hasarlar olarak kabul edilir ve onarılmazsa aşırı ve yıkıcı mutasyonlar oluşturabilir. Hücreler, bu tür DNA hasarıyla başa çıkmak için iki ana onarım yolu, homolog rekombinant (HR) ve homolog olmayan uç birleştirme (NHEJ) onarım yolu geliştirmiştir.[8]

BRCA1 ve BRCA2 proteinleri, RAD51 proteini ile birlikte DNA kırıklarının onarımında rol alırlar. RAD51, çift sarmallı DNA kırılmalarının onarımında ve homolog rekombinasyonda görev alan BRCA2 ile etkileşime giren anahtar bir rekombinaz enzimidir.[1] Homolog rekombinasyon (HR), RAD51 proteini tarafından, memeli hücrelerinde DNA çift sarmal kırıklarının onarımı için önemli bir yoldur.[9]

BRCA1 ve BRCA2, ailesel meme ve yumurtalık kanserlerinde sıklıkla mutasyona uğrar. DNA onarım genlerindeki mutasyonlar, DNA onarımını bozar ve DNA sentezinde düzensizliklere neden olur.[9] Bu mutasyonlar çoğunlukla nokta mutasyonları veya delesyon/insersiyon mutasyonlarıdır. Bu mutasyonlar, hücre döngüsünün durmasına ve apoptoza yol açabilen p53'e bağlı DNA yıkımının aktif olmasına neden olur.[1]

Hücre döngüsündeki rolü

BRCA1 ve BRCA2 genleri hücre döngüsünde düzenleyici bir görevi vardır.[1] Hücre döngüsü kontrol noktaları, hücrenin hayatta kalmasında gereklidir. DNA hasarı sırasında BRCA1, G1/S, intra-S ve G2/M fazlarında meydana gelen DNA hasarı kontrol noktalarını aktive ederek hücrenin hayatta kalmasını sağlar. Aktifleşen kontrol noktaları, DNA hasarı varlığında hücre döngüsünü hasar tamamen onarılana kadar durdurur. BRCA2'nin hücre döngüsü kontrol noktalarını kontrol etme işlevi, BRCA1'e kıyasla daha az araştırılmıştır. BRCA2 hücreleri, DNA hasarı sırasında hücre döngüsü geçişlerini bloke etmekte başarısızdır. BRCA proteini, hücre döngüsünün durmasına neden olur ve buna rağmen, meme kanserine karşı artan bir duyarlılığa neden olur. DNA onarım mekanizmasında işlev görür.[8]

Transkripsiyonel düzenlemedeki rolü

BRCA1 ve BRCA2 genleri transkripsiyonel düzenlemede rol oynarlar. BRCA genlerinin kaybına bağlı olarak hedef genlerin değişimi ile BRCA genlerinin fonksiyonu açıklanabilir. Diğer yandan, BRCA proteinlerinin transkripsiyonel düzenlemedeki tam işlevi henüz anlaşılamamıştır. BRCA1'in transkripsiyon baskılayıcı görevi olduğu bulunmuştur. BRCA1’in aşırı ekspresyonunun, hücre döngüsü düzenleyici gen CDC25A promotöründen ve sentetik bir östrojen reseptörüne yanıt veren promotörden transkripsiyonu inhibe ettiği bulunmuştur. BRCA1, transkripsiyon üzerindeki etkisini bir kofaktör veya adaptör olarak göstermektedir çünkü hem DNA bağlayıcı transkripsiyon faktörleri hem de RNA Pol II holoenzimi ile etkileşime girebilmektedir. Burada p53 aracılık eder. “Transkripsiyonel düzenleme ayrıca BRCA2'nin bir fonksiyonudur çünkü ekzon üç tarafından kodlanan diziler, GAL4 transkripsiyon faktörü ile DNA bağlama alanına kaynaştıklarında, bir raportör genin transkripsiyonunu aktive edebilir.” BRCA2'nin transkripsiyonel düzenlemedeki rolünü destekleyen diğer sonuçlardan biri ise histon asetil transferaz (HAT) aktivitesi ile ilişkilendirilebilmesidir. Yine de henüz, bu ilişkilendirilmelerin kesinliği bulunmamaktadır, çünkü bir çalışma BRCA2'nin içsel HAT aktivitesine sahip olduğu sonucunu ileri sürerken, başka bir çalışma HAT aktivitesine sahip olan P/CAF ile bir etkileşim sayesinde HAT aktivitesi ile ilişkili olduğunu ileri sürmüştür. [10]

Mutasyonları

BRCA gen mutasyonu. Sağlıklı hücrede oluşan DNA zincir bozukluğu BRCA geni ile ortadan kaldırılmakta ve hücrede DNA tamiri yapılmaktadır. Kanserli hücrede mutasyona uğramış BRCA geni ise DNA tamirini yapamamakta ve hücre apopitoza gitmektedir.

Bazen genlerin işlerini düzgün yapmalarını engelleyen “mutasyonlar” meydana gelir. BRCA genlerindeki mutasyonlar, hücrelerin hızla bölünmesine ve değişmesine neden olarak meme, yumurtalık, prostat ve kolon kanseri gelişimine yol açabilir. Tüm kadınların BRCA1 ve BRCA2 genleri vardır, ancak yalnızca bazı kadınların bu genlerde mutasyonları vardır. "Amerika Birleşik Devletleri'ndeki her 500 kadından yaklaşık 1'inin BRCA1 veya BRCA2 geninde bir mutasyon vardır. Annenizde veya babanızda BRCA1 veya BRCA2 gen mutasyonu varsa, aynı gen mutasyonuna sahip olma şansınız %50'dir."[11][12]

BRCA mutasyonları, otozomal dominant bir tarzda bir germ hattı mutasyonu olarak kalıtılabilir veya tümörde somatik mutasyonlar olarak edinilebilir.[13] BRCA1 ve BRCA2'de germ hattı mutasyonlarının 10’den fazla varyantı tanımlanmıştır.[12] Patojenik varyantların çoğu, fonksiyon kaybına neden olan protein kesen varyantlardır. BRCA genleri, Knudson'ın iki vuruş hipotezini izler.[13]Bir somatik mutasyon olan "ikinci vuruş" un, Knudson'ın "iki vuruşlu" hipotezi olarak bilinen bir hipotez olan BRCA ile ilişkili kanserin gelişimi için tehlikeli tip BRCA allelinin de gerekli olduğu düşünülmektedir.[14] Germ hattı kalıtsal mutasyonlar, germ hattında vahşi tipe sahip hastalara kıyasla daha yüksek oranda bağımsız kanser teşhisi ile birlikte ilk kanser teşhisinde daha genç bir yaşla ilişkilendirilmiştir.[13]

BRCA1 ve BRCA2'deki kodlanmış proteinleri kısaltan mutasyonlar, çoğunlukla patojeniktir. Genom dizileme ile tanımlanan çoğu mutasyon, olasılıklar değerlendirilerek ya iyi huylu ya da bilinmeyen öneme sahip olarak sınıflandırılır ve polimorfik varyantları temsil eder. Epidemiyolojik çalışmalar ile BRCA1 ve BRCA2'nin farklı bölgelerini etkileyen kesik mutasyonların tercihen meme ve yumurtalık kanseri riskleri taşıyabilir. BRCA1, üç "meme kanseri kümesi" bölgesi (BCCR'ler) ve tek bir "yumurtalık kanseri kümesi" bölgesi (OCCR) içerir. İkincisi, evrimsel olarak korunan ekzon 11'in çoğunu kapsamaktadır. Benzer bölgeler BRCA2'de de bulunmaktadır. Bu tür küme bölgelerinin varlığı, farklı BRCA gen mutasyonlarının dokuya özgü karsinojenez ile ilgili fonksiyonları etkileyebilme olasılığını artırmaktadır. Önerilen küme bölgeleri içindeki kesik mutasyonlar, yalnızca proteinin aşağı akış bölgelerini silmekle kalmayacak, aynı zamanda mRNA bozunması yoluyla protein ekspresyonunu da baskılayacaktır. Bu nedenle, bu tür mutasyonlar- özellikle BRCA1 veya BRCA2 kodlama dizisinin ilk birkaç yüz nükleotidine girenler- işlevsel olarak "boş" aleller oluşturduğu görünmektedir.[15]

BRCA gen mutasyonuna uğramış genlerde artan kanser riski, öncelikle DNA hasar onarımındaki (DDR) rolleriyle ilişkili olduğu kabul edilmiştir. Bir hücrenin, replikasyon sırasında veya eksojen olarak edinilen DNA hasarını onardığı toplu mekanizmalara DDR yolu denir. DNA hasarının üç ana sonucu vardır: Hasarlı DNA'yı onarmak için gerekli yolları başlatmak, hücrelerin kendilerini onarması için hücre döngüsünün durmasına neden olacak faktörleri aktive etmek, onarılamaz hasara sahip hücreleri apoptoz yollarına yönlendirmektir.[13]

Zararlı germ hattı mutasyonunun tanımlanması hem hasta hem de aile üyeleri için değerli ve "uygulanabilir" olmaktadır. Poli (ADP-riboz) polimeraz (PARP) inhibitörleri, platin tuzları ve kemoprevansiyon gibi tedavi stratejileri BRCA'ya göre uyarlanabilmekte ve sağlıklı taşıyıcılar için risk azaltıcı operasyonların yanı sıra özel takip önerilmektedir.[16]

BRCA1 ve BRCA2 mutasyonlarını taşıyan hastaların gözetimi

BRCA1 ve BRCA2 gen mutasyonlarını taşıyanların, 25 yaşından sonra veya aile bireylerinde kanserin en erken saptandığı yaştan 10 yıl önce yıllık mamografi ve meme MRG yaptırmaları gereklidir. Mamografi ve meme MRG altı ayda bir dönüşümlü olarak yapılmalıdır. Transvajinal ultrasonografi (USG) yapılarak serum CA-125 seviyeleri ölçülebilir. 30 yaşında başlayan yumurtalık kanseri taraması, 6-12 ay veya ailede yumurtalık kanserinin en erken teşhis edildiği yaştan 5-10 yıl önce yapılmalıdır.[1]

Risk azaltıcı salpingo-ooforektomi ve mastektomi ancak genetik danışmanlık tarafından önerilebilen koruyucu cerrahi girişimlerdir. Bu cerrahi işlemler mastektomide ve salpingo-ooferektomide yüksek oranlarda kanser oluşumu için koruma sağlamaktadır. Salpingo-ooferektomi ile meme kanseri riski de azaltılır.[1]

Klinik önemi

Genel popülasyonda yaşamları boyunca kadınların %12,3'ü meme kanserine yakalanmakta, %2,7'si hastalıktan ölmektedir. Aynı zamanda, kadınların %1,4'ü yumurtalık kanseri geliştirmekte ve %1'i hastalıktan ölmektedir.[17] Çoğu meme veya yumurtalık kanseri vakası sporadiktir ve %5-10'u genetiktir, bu da bir germ hattı mutasyonunun otozomal dominant bir şekilde kalıtıldığını, yaşam boyu kanser riskini önemli ölçüde artırdığını düşündürmektedir. BRCA 1/2'deki mutasyon taşıyıcılarının, meme kanseri geliştirme riskinin ömür boyu %65-80'e, yumurtalık kanseri gelişimi riskinin ise %20-45'e kadar olduğu tahmin edilmektedir.[18][19][20]

Erkek BRCA2 mutasyonu taşıyıcıları ayrıca yaşam boyu daha yüksek meme ve prostat kanseri riski ile karşı karşıya olmaktadırlar.[21] Genel popülasyonda BRCA zararlı mutasyonlarının prevalansının 1:300-500 olduğu tahmin edilmektedir.[22]

Mutant BRCA1 ve BRCA2 genleri tarafından hasarlı DSB onarımının patofizyolojisi, kadınlarda meme ve yumurtalık kanserleri ve erkeklerde meme ve prostat kanserlerinin yanı sıra diğer, daha nadir kanser türleri (pankreas karsinomu) oluşumuna da neden olabilmektedirler. Bu genlerin yumurtalık rezervinde bir azalma ile ilişkili olması da mümkündür. Spesifik yumurtalık stimülasyon protokolleri kullanılarak oosit / embriyo dondurma ile doğurganlığın korunması tartışılabilir. Her taşıyıcı, teşhis sırasında, doğurganlıkla ilgili hususları da içermesi gereken kapsamlı bir genetik danışma sürecinden geçmelidir. BRCA mutasyonlarının doğurganlık, yumurtalık fonksiyonu ve BRCA1 ile BRCA2 arasındaki olası farklılıklar üzerindeki rolünün aydınlatılması için daha ileri çalışmalar önerilmektedir.[16]

BRCA1 ve BRCA2 için genetik testler

BRCA genleri büyük genler olduğu için çok sayıda mutasyona sahiptirler. BRCA1 ve BRCA2 genlerindeki tüm mutasyonları ifade edecek şekilde bir genetik analiz testi çok maliyetlidir. Günümüzde, çoklu gen panellerinin kullanımı maliyeti daha az olduğu için seçilebilir. “BRCA genlerinin laboratuvar değerlendirmesi için standart yöntem, geniş genomik yeniden düzenlemelerin kapsamlı sıralamasını ve test edilmesini içerir. Hastanın belirli bir mutasyona sahip bir akrabası varsa, tek bölgeli hedefli mutasyon analizi de yapılabilir”. BRCA1 ve BRCA2 genlerindeki birçok mutasyon, yeni nesil çoklu gen dizileme panelleri ile analiz edilebilir. “Klinik olarak, bu çoklu gen analizlerinin kullanıldığı büyük araştırmalarda test edilen kadınların %4-7'sinde BRCA1 ve BRCA2 mutasyonları görülür”. Hastaya uygun test için yönlendirme yapılırken maliyet, laboratuvar, sonuç alma süresi ve güvenilirlik gibi faktörler göz önünde bulundurulmalıdır.[1]

Tüm genom dizileme ile DNA’nın tüm kodlanan ve kodlanmayan bölgeleri analiz edilebilir. Maliyetli, zaman alıcı ve uygulaması henüz tam olarak doğrulanmamış bir yöntemdir. Bu nedenle, tüm genom dizilimi rutin kullanım için önerilmez ve yalnızca belirgin kişisel ve aile öyküsü olan ve standart yöntemlerde negatif sonuçları olan sınırlı sayıda vaka için uygundur. Aslında, klinikte de fazla tercih edilmemektedir. Ek olarak, bu yöntem ile incelenmek istenen bulgular dışındaki ilgisiz bulgular da tesadüfen tespit edilebilir. Geçmişte genomik dizi belirlemede en sık kullanılan yöntem shot-gun tekniği ile Sanger dizileme yöntemiydi. Bu yöntem, uzun DNA parçalarını dizilemek için kullanılır. Büyük genomik DNA fiziksel olarak rastgele küçük parçalara bölünür. Daha sonra yakalanan DNA parçaları ayrı ayrı dizilenir ve okunabilen tüm parçalar çeşitli biyoinformatik yazılımlar yardımıyla birleştirilir. Sanger dizileme yöntemi ile yeterince uzun olan DNA'lar tek seferde dizileme analizine izin vermez, önce daha küçük parçalara bölünür. Elde edilen her parça bir plazmide klonlanır. Klonlanan plazmidler daha sonra birer birer dizilir. Bu diziler biyoinformatik analizlerle birleştirilerek uzun bir DNA fragmanının dizisi elde edilir. Pyrosequencing yöntemi, Sanger dizileme yönteminin uzun DNA bölgelerini sıralamak için zaman alıcı ve zahmetli olması nedeniyle geliştirilmiştir. Pyrosequencing, yüksek işlem hacmi ve satın alınabilirlik sayesinde geleneksel Sanger dizilemenin yerini almıştır. Bu yöntem, karmaşık genomların yanı sıra bakteri ve virüs gibi basit genomların da bir gün içerisinde dizilenmesini sağlar. Basit ve gelişmiş dizileme yöntemleri kullanılarak geliştirilen yeni nesil DNA dizileme sistemleri ile artık çok hızlı ve yüksek doğrulukta dizileme yapmak mümkündür. Yeni nesil DNA dizileme yöntemi sayesinde binlerce hatta milyonlarca gen dizisi tek seferde değerlendirilebilmektedir. [1]

Kaynakça

  1. ^ a b c d e f g h i Varol, Umut; Kucukzeybek, Yuksel; Alacacioglu, Ahmet; Somali, Isil; Altun, Zekiye; Aktas, Safiye; Oktay Tarhan, Mustafa (2018). "BRCA genes: BRCA 1 and BRCA 2". Journal of B.U.ON.: official journal of the Balkan Union of Oncology. 23 (4): 862-866. ISSN 1107-0625. PMID 30358186. 5 Temmuz 2022 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 18 Ocak 2023. 
  2. ^ Samson, Kurt. "Multi-Gene BRCA Testing Identifies Mutations Other than BRCA Variants". Oncology Times. 37 (23): 44-45. doi:10.1097/01.cot.0000475713.34955.cc. ISSN 0276-2234. 
  3. ^ "Tumor Suppressor Gene". Genome.gov (İngilizce). Erişim tarihi: 2023-01-25. 
  4. ^ a b Yoshida, Kiyotsugu; Miki, Yoshio. "Role of BRCA1 and BRCA2 as regulators of DNA repair, transcription, and cell cycle in response to DNA damage". Cancer Science. 95 (11): 866-871. doi:10.1111/j.1349-7006.2004.tb02195.x. ISSN 1347-9032. 
  5. ^ "BRCA1/BRCA2". Genome.gov (İngilizce). Erişim tarihi: 2023-01-25. 
  6. ^ Saha, Soumi; Mandal, Pranab; Ganguly, Suvro; Jana, Debarshi; Ayaz, Asif; Banerjee, Abhirup; Chouhan, Rahul; Sarkar, Diptendra Kumar (Aralık 2015). "Decreased Expression of BRCA2 Accelerates Sporadic Breast Cancer Progression". Indian Journal of Surgical Oncology (İngilizce). 6 (4): 378-383. doi:10.1007/s13193-015-0449-1. ISSN 0975-7651. PMC 4809839 $2. PMID 27065665. 
  7. ^ Robson, Mark; Im, Seock-Ah; Senkus, Elżbieta; Xu, Binghe; Domchek, Susan M.; Masuda, Norikazu; Delaloge, Suzette; Li, Wei; Tung, Nadine; Armstrong, Anne; Wu, Wenting (10 Ağustos 2017). "Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation". New England Journal of Medicine (İngilizce). 377 (6): 523-533. doi:10.1056/NEJMoa1706450. ISSN 0028-4793. 
  8. ^ a b Sadeghi, Fatemeh; Asgari, Marzieh; Matloubi, Mojdeh; Ranjbar, Maral; Karkhaneh Yousefi, Nahid; Azari, Tahereh; Zaki-Dizaji, Majid (2020-10-01). "Molecular contribution of BRCA1 and BRCA2 to genome instability in breast cancer patients: review of radiosensitivity assays". Biological Procedures Online. 22 (1): 23. doi:10.1186/s12575-020-00133-5. ISSN 1480-9222. PMC 7528506 $2. PMID 33013205. 
  9. ^ a b Prakash, Rohit; Zhang, Yu; Feng, Weiran; Jasin, Maria. "Homologous Recombination and Human Health: The Roles of BRCA1, BRCA2, and Associated Proteins". Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 7 (4): a016600. doi:10.1101/cshperspect.a016600. ISSN 1943-0264. 
  10. ^ Bertwistle, David; Ashworth, Alan (1999-12-01). "The pathology of familial breast cancer: The pathology of familial breast cancer How do the functions of BRCA1 and BRCA2 relate to breast tumour pathology?". Breast Cancer Research. 1 (1): 41. doi:10.1186/bcr12. ISSN 1465-542X. PMC 3386652 $2. PMID 11250682. 
  11. ^ "BRCA Gene Mutations | Bring Your Brave | CDC". www.cdc.gov (İngilizce). 2021-09-28. Erişim tarihi: 2023-01-25. 
  12. ^ a b StatPearls [Internet]. BRCA 1 and 2. 19 Eylül 2022. 11 Ağustos 2022 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 22 Ocak 2023. 
  13. ^ a b c d Premnath, Naveen; O’Reilly, Eileen M. (Ekim 2020). "BReast CAncer (BRCA) gene mutations as an emerging biomarker for the treatment of gastrointestinal malignancies". Chinese Clinical Oncology. 9 (5): 64-64. doi:10.21037/cco-2019-ddp-05. 22 Ocak 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 22 Ocak 2023. 
  14. ^ Knudson, Alfred G. "Two genetic hits (more or less) to cancer". Nature Reviews Cancer. 1 (2): 157-162. doi:10.1038/35101031. ISSN 1474-175X. 
  15. ^ Venkitaraman, Ashok R. (Eylül 2019). "How do mutations affecting the breast cancer genes BRCA1 and BRCA2 cause cancer susceptibility?". DNA Repair (İngilizce). 81: 102668. doi:10.1016/j.dnarep.2019.102668. PMC 6765401 $2. PMID 31337537. 15 Haziran 2022 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 22 Ocak 2023. 
  16. ^ a b Daum, Hagit; Peretz, Tamar; Laufer, Neri. "BRCA mutations and reproduction". Fertility and Sterility (İngilizce). 109 (1): 33-38. doi:10.1016/j.fertnstert.2017.12.004. 22 Haziran 2018 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 17 Mayıs 2021. 
  17. ^ Makar, A. B.; McMartin, K. E.; Palese, M.; Tephly, T. R. "Formate assay in body fluids: application in methanol poisoning". Biochemical Medicine. 13 (2): 117-126. doi:10.1016/0006-2944(75)90147-7. ISSN 0006-2944. PMID 1. 2 Ekim 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 17 Mayıs 2021. 
  18. ^ Antoniou, Antonis C.; Gayther, Simon A.; Stratton, John F.; Ponder, Bruce A.J.; Easton, Douglas F. <173::aid-gepi6>3.0.co;2-r "Risk models for familial ovarian and breast cancer". Genetic Epidemiology. 18 (2): 173-190. doi:10.1002/(sici)1098-2272(200002)18:2<173::aid-gepi6>3.0.co;2-r. ISSN 0741-0395. 
  19. ^ Collins, Ian M.; Milne, Roger L.; McLachlan, Sue Anne; Friedlander, Michael; Hickey, Martha; Weideman, Prue C.; Birch, Kate E.; Hopper, John L.; Phillips, Kelly-Anne (1 Kasım 2013). "Do BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers Have Earlier Natural Menopause Than Their Noncarrier Relatives? Results From the Kathleen Cuningham Foundation Consortium for Research Into Familial Breast Cancer". Journal of Clinical Oncology. 31 (31): 3920-3925. doi:10.1200/jco.2013.49.3007. ISSN 0732-183X. 
  20. ^ Chen, Sining; Parmigiani, Giovanni (10 Nisan 2007). "Meta-Analysis ofBRCA1andBRCA2Penetrance". Journal of Clinical Oncology. 25 (11): 1329-1333. doi:10.1200/jco.2006.09.1066. ISSN 0732-183X. 
  21. ^ Hendrickson, W. A.; Ward, K. B. (27 Ekim 1975). "Atomic models for the polypeptide backbones of myohemerythrin and hemerythrin". Biochemical and Biophysical Research Communications. 66 (4): 1349-1356. doi:10.1016/0006-291x(75)90508-2. ISSN 1090-2104. PMID 5. 17 Ekim 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 17 Mayıs 2021. 
  22. ^ "Prevalence and penetrance of BRCA1 and BRCA2 mutations in a population-based series of breast cancer cases". British Journal of Cancer. 83 (10): 1301-1308. doi:10.1054/bjoc.2000.1407. ISSN 0007-0920. 
"https://tr.wikipedia.org/w/index.php?title=BRCA&oldid=29129965" sayfasından alınmıştır