İçeriğe atla

PD-1 ve PD-L1 inhibitörleri

Vikipedi, özgür ansiklopedi
PD-L1 pozitif bir akciğer adenokarsinomunu gösteren mikrograf. Pozitif immün boyama tedaviye yanıtı öngörebilir.

PD-1 inhibitörleri ve PD-L1 inhibitörleri, hücrelerin yüzeyinde bulunan PD-1 ve PDL1 immün kontrol noktası proteinlerinin aktivitesini bloke eden bir grup kontrol noktası inhibitörü antikanser ilaçtır. İmmün kontrol noktası inhibitörleri, çeşitli kanser türleri için ön basamak tedavi olarak ortaya çıkmaktadır.[1]

PD-1 ve PD-L1 inhibitörleri, programlanmış ölüm-ligand 1'in (PD-L1) reseptörü olan programlanmış hücre ölümü proteini 1 (PD-1) ile ilişkisini engellemek üzere etki gösterir. Bu hücre yüzeyi proteinlerinin etkileşimi bağışıklık sisteminin baskılanmasında rol oynar ve enfeksiyonu takiben yan konak hücrelerinin öldürülmesini sınırlamak ve otoimmün hastalığı önlemek için gerçekleşir.[2] Bu bağışıklık kontrol noktası hamilelikte,[3] doku allogreftlerini takiben[4] ve farklı kanser türlerinde de aktiftir.[5]

Onaylanmış PD-1/PD-L1 inhibitörleri
Ad Hedef Onay
Nivolumab PD-1 2014
Pembrolizumab PD-1 2014
Atezolizumab PD-L1 2016
Avelumab PD-L1 2017
Durvalumab PD-L1 2017
Cemiplimab PD-1 2018
Dostarlimab PD-1 2021
Retifanlimab PD-1 2023
Toripalimab PD-1 2023

Tarihçe

[değiştir | kaynağı değiştir]

Kanser tedavisi için PD-1 ve PD-L1'in bloke edilmesi kavramı ilk olarak 2001 yılında yayınlanmıştır.[6] İlaç şirketleri bu molekülleri bloke edecek ilaçlar geliştirmeye başladı ve ilk klinik çalışma 2006 yılında nivolumab değerlendirilerek başlatıldı. 2017 itibarıyla, PD-1 ve PD-L1 inhibitörlerini içeren 500'den fazla klinik çalışma 20.000'den fazla hastada yürütüldü.[7] 2017 sonu itibarıyla PD-1/PD-L1 inhibitörleri dokuz kanser türünün tedavisi için onay aldı.[8]

Kanser immünoterapisi

[değiştir | kaynağı değiştir]

Kanser hastalığı durumunda, tümör hücreleri üzerindeki PD-L1'in bir T hücresi üzerindeki PD-1 ile etkileşimi, bağışıklık sisteminin tümör hücrelerine saldırmasını önlemek için T hücresi işlev sinyallerini azaltır.[9] PD-L1'in PD-1 reseptörüyle etkileşimini bloke eden bir inhibitörün kullanılması, kanserin bu şekilde bağışıklık sisteminden kaçmasını önleyebilir.[9] Çeşitli PD-1 ve PD-L1 inhibitörleri, diğer kanser türlerinin yanı sıra ileri melanom, küçük hücreli dışı akciğer kanseri, renal hücreli karsinom, mesane kanseri ve Hodgkin lenfomada kullanılmak üzere klinikte denenmektedir.[5][10]

Bu immün kontrol noktası inhibitörleri ile immünoterapinin, daha geniş bir tümör tipi yelpazesinde daha fazla sayıda hastada tümörleri küçülttüğü ve diğer immünoterapilere göre daha düşük toksisite seviyeleri ve kalıcı yanıtlarla ilişkili olduğu görülmektedir.[5] Ancak, de-novo ve edinilmiş direnç hala hastaların büyük bir kısmında görülmektedir. Bu nedenle PD-L1 inhibitörleri birçok farklı kanser türü için en umut verici ilaç kategorisi olarak kabul edilmektedir.[5][11]

Tüm hastalar PD-1/PD-L1 inhibitörlerine yanıt vermez. FDA, bir inhibitöre yanıt olasılığını tahmin etmek amacıyla tümör hücreleri tarafından ifade edilen PD-L1 seviyesini ölçmek için çeşitli testleri onaylamıştır. PD-L1 seviyelerinin yanıt için yüksek oranda öngörücü olduğu bulunmuştur. Daha yüksek mutasyon yükü de anti-PD-1/PD-L1 ajanlarına yanıtın öngörücüsüdür.[8] Bununla birlikte, bu belirteçler mükemmel olmaktan uzaktır ve PD-L1 ve TMB seviyelerinin ötesinde bu tedavilerin faydasını öngören yeni biyobelirteçlerin araştırılmasına yönelik klinik bir ilgi vardır.[12][13][14]

PD-1 ve PD-L1 inhibitörleri, ipilimumab gibi CTLA4 (sitotoksik T-lenfosit-ilişkili protein 4) inhibitörleriyle yakından ilişkilidir. PD-1 ve CTLA-4'ün her ikisi de aktive T hücreleri üzerinde, ancak immün yanıtın farklı aşamalarında ifade edilir.[7]

Mevcut klinik çalışmalarda anti-PD-1 ve PD-L1 ilaçları, LAG3, B7-H3, KIR, OX40, PARP, CD27 ve ICOS'u bloke eden diğer immünoterapi ilaçlarıyla birlikte değerlendirilmektedir.[7]

Terapötikler

[değiştir | kaynağı değiştir]

PD-1

[değiştir | kaynağı değiştir]

Pembrolizumab (Keytruda, eski adıyla MK-3475 ve lambrolizumab) Merck tarafından geliştirilmiş ve ilk olarak 2014 yılında melanom tedavisi için Gıda ve İlaç İdaresi tarafından onaylanmıştır. Daha sonra metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri ve baş ve boyun skuamöz hücreli karsinom için onaylanmıştır. 2017 yılında, tümörün bulunduğu bölgeden ziyade tümörün genetik mutasyonlarına dayalı olarak kullanılmak üzere onaylanan ilk immünoterapi ilacı oldu. Tümörlerinde daha yüksek eşanlamlı olmayan mutasyon yükü olan hastaların tedaviye daha iyi yanıt verdiği gösterilmiştir. Hem objektif yanıt oranlarının hem de progresyonsuz sağkalımlarının, düşük eşanlamlı olmayan mutasyon yüküne sahip hastalara göre daha yüksek olduğu gösterilmiştir.[15]

Nivolumab (Opdivo) Bristol-Myers Squibb tarafından geliştirilmiş ve ilk olarak 2014 yılında melanom tedavisi için FDA tarafından onaylanmıştır. Daha sonra skuamöz hücreli akciğer kanseri, renal hücreli karsinom ve Hodgkin lenfoma için de onaylanmıştır.

Cemiplimab (Libtayo) Regeneron Pharmaceuticals tarafından geliştirilmiş ve ilk olarak 2018 yılında FDA tarafından küratif cerrahi veya küratif radyasyon için aday olmayan kutanöz skuamöz hücreli karsinom (CSCC) veya lokal olarak ilerlemiş CSCC tedavisi için onaylanmıştır.

Dostarlimab (Jemperli) - GlaxoSmithKline tarafından geliştirilmiştir ve ilk olarak 2021 yılının Nisan ayında FDA tarafından uyumsuzluk onarımı eksikliği olan (dMMR) tekrarlayan veya ilerlemiş endometriyal kanser tedavisi için onaylanmıştır.[16] 17 Ağustos 2021'de FDA, uyumsuzluk onarımı eksikliği olan (dMMR) tekrarlayan veya ilerlemiş solid tümörlerin tedavisi için hızlandırılmış onay vermiştir.[17]

Retifanlimab (Zynyz) Incyte tarafından geliştirilmiş ve ilk olarak Mart 2023'te Merkel hücreli karsinom (MCC) tedavisi için FDA tarafından hızlandırılmış onay almıştır.

Toripalimab (Loqtorzi), PD-1'e karşı 2018 yılında Çin'de ve 2023 yılında Amerika Birleşik Devletleri'nde onaylanmış hümanize bir IgG4 monoklonal antikordur.[18][19][20]

Deneysel

[değiştir | kaynağı değiştir]

Şu anda birçok PD-1 inhibitörü geliştirilme aşamasındadır:[7]

  • Jounce Therapeutics tarafından geliştirilen Vopratelimab (JTX-4014)[21] 2020 itibarıyla Faz I denemesine girdi[22]
  • Spartalizumab (PDR001), Novartis tarafından hem solid tümörleri hem de lenfomaları tedavi etmek için geliştirilen ve 2018 itibarıyla Faz III denemelerine giren bir PD-1 inhibitörüdür.[23][24][25]
  • Camrelizumab (SHR1210), Jiangsu HengRui Medicine Co., Ltd. tarafından piyasaya sürülen ve yakın zamanda Çin'de nükseden veya refrakter klasik Hodgkin lenfoma tedavisi için şartlı onay alan bir anti-PD-1 monoklonal antikordur.[26]
  • Sintilimab (IBI308), Innovent ve Eli Lilly tarafından küçük hücreli dışı akciğer kanseri (NSCLC) hastaları için geliştirilen bir insan anti-PD-1 antikoru.[27]
  • Tislelizumab (BGB-A317), solid tümörler ve hematolojik kanserlerde pivotal Faz 3 ve Faz 2 klinik çalışmalarında insanlaştırılmış bir IgG4 anti-PD-1 monoklonal antikordur.[28]
  • INCMGA00012 (MGA012) Incyte ve MacroGenics tarafından geliştirilen insanlaştırılmış bir IgG4 monoklonal antikordur.[29]
  • AstraZeneca/MedImmune ve GlaxoSmithKline tarafından geliştirilen AMP-224[30]
  • AstraZeneca tarafından geliştirilen AMP-514 (MEDI0680)[31]
  • Y-Biologics tarafından geliştirilen Acrixolimab (YBL-006)[32]

PD-L1

[değiştir | kaynağı değiştir]

Atezolizumab (Tecentriq), Roche Genentech tarafından geliştirilen tamamen insanlaştırılmış bir IgG1 (immünoglobulin 1) antikorudur. FDA, 2016 yılında ürotelyal karsinom ve küçük hücreli dışı akciğer kanseri için atezolizumabı onaylamıştır.

Avelumab (Bavencio) Merck Serono ve Pfizer tarafından geliştirilen tam insan IgG1 antikorudur. Avelumab, metastatik merkel hücreli karsinom tedavisi için FDA onaylıdır. Mide kanseri için yapılan faz III klinik çalışmalarda başarısız olmuştur.[33]

Durvalumab (Imfinzi) AstraZeneca tarafından geliştirilen tam insan IgG1 antikorudur. Durvalumab, kemoradyasyon sonrası ürotelyal karsinom ve rezeke edilemeyen küçük hücreli olmayan akciğer kanserinin tedavisi için FDA onaylıdır.[34]

Deneysel

[değiştir | kaynağı değiştir]

En az iki PD-L1 inhibitörü deneysel geliştirme aşamasındadır.

  • KN035, şu anda ABD, Çin ve Japonya'da klinik değerlendirmeler altında olan subkutan formülasyona sahip tek PD-L1 antikorudur[35]
  • Checkpoint Therapeutics tarafından üretilen Cosibelimab (CK-301) Dana Farber tarafından geliştirilen bir PD-L1 inhibitörüdür ve şu anda NSCLC için Faz 3 denemelerindedir[36]
  • AUNP12, Aurigene ve Laboratoires Pierre Fabre tarafından geliştirilen ilk peptik PD-1/PD-L1 inhibitörü olan 29-mer peptittir ve umut verici in vitro sonuçların ardından klinik çalışmalarda değerlendirilmektedir.[37]
  • Aurigene/Curis tarafından PD-L1 ve VISTA antagonisti olarak keşfedilen CA-170, in vitro ortamda güçlü bir küçük molekül inhibitörü olarak gösterilmiştir. Bu nedenle, bileşik şu anda mezotelyoma hastaları üzerinde faz I klinik deneme aşamasındadır.[38]
  • BMS-986189, Bristol-Myers Squibb tarafından keşfedilen bir makrosiklik peptid olup farmakokinetiği, güvenliği ve tolere edilebilirliği şu anda sağlıklı denekler üzerinde çalışılmaktadır.[39]

Kombinasyonel tedavi

[değiştir | kaynağı değiştir]

Tip I interferonlarla kombinasyon

[değiştir | kaynağı değiştir]

PD-1/PD-L1 blokaj tedavisi tüm hastalar için etkili değildir, çünkü bazıları direnç gösterebilir. Direncin üstesinden gelmek için PD-1/PD-L1 inhibitörlerinin tip I interferonlarla kombinasyonunu içeren bir strateji ortaya çıkmıştır. PD-1/PD-L1 inhibitörleri ve tip I interferonların kombinasyonu preklinik ve klinik çalışmalarda (faz I ve II) umut vadetmiştir. Bu kombinasyon tedavisi, tümörlerdeki T hücrelerinin infiltrasyonunun ve aktivasyonunun artmasına, hafıza T hücrelerinin oluşmasına ve hem hayvan modellerinde hem de hastalarda genel sağkalımın iyileşmesine yol açmaktadır. Özellikle, bu yaklaşım melanom ve renal karsinom hastalarında etkinlik göstermiştir.[40]

Advers etkiler

[değiştir | kaynağı değiştir]

Bir grup olarak immünoterapiler hedef dışı etkilere ve ortak toksisitelere sahiptir. Bunlardan bazıları interstisyel pnömoni,[41] kolit, hepatit, tiroidit, cilt reaksiyonları, düşük trombosit ve beyaz kan hücresi seviyeleri, beyin veya omurilik iltihabı, miyozit, Guillain-Barré sendromu, miyastenia gravis gibi nöromüsküler advers olaylar;[42] miyokardit ve kalp yetmezliği, akut adrenal yetmezlik ve nefrittir.[7] Böbrekle ilgili en yaygın değişiklikler akut interstisyel nefrittir, bunu glomerüler hastalıklar ve daha sonra tübüler hasar takip eder.[43] Bu advers etkilerin ayrıntılı mekanizması tam olarak aydınlatılamamıştır;[44] ancak bilinen otoimmün hastalıklardan açıkça farklıdırlar.[45] İmmün aracılı advers reaksiyonlar genellikle T hücrelerinin genel düzensizliğine[46] veya otoantikorların gelişimine bağlanır,[47] ancak gizli viral enfeksiyonlara karşı hafıza T hücresi yanıtları da kombine PD-1/CTLA-4 blokajını takiben ilerlemiş melanomlu bazı hastalarda rol oynayabilir.[48]

Standart kemoterapötik ajanlarla karşılaştırıldığında, PD-1/PD-L1 inhibitörlerinin yorgunluk, duyusal nöropati, diyare, kemik iliği baskılanması, iştah kaybı, bulantı ve kabızlık insidansının daha düşük olduğu bildirilmiştir.[8]

Kaynakça

[değiştir | kaynağı değiştir]
  1. ^ Alsaab HO, Sau S, Alzhrani R, Tatiparti K, Bhise K, Kashaw SK, Iyer AK (23 Ağustos 2017). "PD-1 and PD-L1 Checkpoint Signaling Inhibition for Cancer Immunotherapy: Mechanism, Combinations, and Clinical Outcome". Frontiers in Pharmacology. 8: 561. doi:10.3389/fphar.2017.00561. PMC 5572324 $2. PMID 28878676. 
  2. ^ Francisco LM, Sage PT, Sharpe AH (July 2010). "The PD-1 pathway in tolerance and autoimmunity". Immunological Reviews. 236: 219-42. doi:10.1111/j.1600-065X.2010.00923.x. PMC 2919275 $2. PMID 20636820. 
  3. ^ Zhang YH, Tian M, Tang MX, Liu ZZ, Liao AH (September 2015). "Recent Insight into the Role of the PD-1/PD-L1 Pathway in Feto-Maternal Tolerance and Pregnancy". American Journal of Reproductive Immunology. 74 (3): 201-8. doi:10.1111/aji.12365. PMID 25640631. 
  4. ^ Tanaka K, Albin MJ, Yuan X, Yamaura K, Habicht A, Murayama T, Grimm M, Waaga AM, Ueno T, Padera RF, Yagita H, Azuma M, Shin T, Blazar BR, Rothstein DM, Sayegh MH, Najafian N (October 2007). "PDL1 is required for peripheral transplantation tolerance and protection from chronic allograft rejection". Journal of Immunology. 179 (8): 5204-10. doi:10.4049/jimmunol.179.8.5204. PMC 2291549 $2. PMID 17911605. 
  5. ^ a b c d Sunshine J, Taube JM (August 2015). "PD-1/PD-L1 inhibitors". Current Opinion in Pharmacology. 23: 32-8. doi:10.1016/j.coph.2015.05.011. PMC 4516625 $2. PMID 26047524. 
  6. ^ "The Science of PD-1 and Immunotherapy". Dana-Farber Cancer Institute. 13 Mayıs 2015. 30 Mart 2019 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 5 Ocak 2018. 
  7. ^ a b c d e Iwai Y, Hamanishi J, Chamoto K, Honjo T (April 2017). "Cancer immunotherapies targeting the PD-1 signaling pathway". Journal of Biomedical Science. 24 (1): 26. doi:10.1186/s12929-017-0329-9. PMC 5381059 $2. PMID 28376884. 
  8. ^ a b c Gong J, Chehrazi-Raffle A, Reddi S, Salgia R (January 2018). "Development of PD-1 and PD-L1 inhibitors as a form of cancer immunotherapy: a comprehensive review of registration trials and future considerations". Journal for Immunotherapy of Cancer. 6 (1): 8. doi:10.1186/s40425-018-0316-z. PMC 5778665 $2. PMID 29357948. 
  9. ^ a b Syn NL, Teng MW, Mok TS, Soo RA (December 2017). "De-novo and acquired resistance to immune checkpoint targeting". The Lancet. Oncology. 18 (12): e731-e741. doi:10.1016/s1470-2045(17)30607-1. PMID 29208439. 
  10. ^ Goldkuhle M, Dimaki M, Gartlehner G, Monsef I, Dahm P, Glossmann JP, Engert A, von Tresckow B, Skoetz N (July 2018). Cochrane Haematological Malignancies Group (Ed.). "Nivolumab for adults with Hodgkin's lymphoma (a rapid review using the software RobotReviewer)". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2018 (7): CD012556. doi:10.1002/14651858.CD012556.pub2. PMC 6513229 $2. PMID 30001476. 
  11. ^ Guha M (2014). "Immune checkpoint inhibitors bring new hope to cancer patients". The Pharmaceutical Journal. 26 Kasım 2017 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 13 Mayıs 2016. 
  12. ^ Casarrubios, Marta; Cruz-Bermúdez, Alberto; Nadal, Ernest; Insa, Amelia; García Campelo, María del Rosario; Lázaro, Martín; Dómine, Manuel; Majem, Margarita; Rodríguez-Abreu, Delvys; Martínez-Martí, Alex; de Castro-Carpeño, Javier; Cobo, Manuel; López-Vivanco, Guillermo; Del Barco, Edel; Bernabé Caro, Reyes; Viñolas, Nuria; Barneto Aranda, Isidoro; Viteri, Santiago; Massuti, Bartomeu; Barquín, Miguel; Laza-Briviesca, Raquel; Sierra-Rodero, Belén; Parra, Edwin R.; Sanchez-Espiridion, Beatriz; Rocha, Pedro; Kadara, Humam; Wistuba, Ignacio I.; Romero, Atocha; Calvo, Virginia; Provencio, Mariano (1 Kasım 2021). "Pretreatment Tissue TCR Repertoire Evenness Is Associated with Complete Pathologic Response in Patients with NSCLC Receiving Neoadjuvant Chemoimmunotherapy". Clinical Cancer Research. 27 (21): 5878-5890. doi:10.1158/1078-0432.CCR-21-1200. PMID 34376534. 
  13. ^ Casarrubios, Marta; Provencio, Mariano; Nadal, Ernest; Insa, Amelia; del Rosario García-Campelo, María; Lázaro-Quintela, Martín; Dómine, Manuel; Majem, Margarita; Rodriguez-Abreu, Delvys; Martinez-Marti, Alex; De Castro Carpeño, Javier; Cobo, Manuel; López Vivanco, Guillermo; Del Barco, Edel; Bernabé, Reyes; Viñolas, Nuria; Barneto Aranda, Isidoro; Massuti, Bartomeu; Sierra-Rodero, Belén; Martinez-Toledo, Cristina; Fernández-Miranda, Ismael; Serna-Blanco, Roberto; Romero, Atocha; Calvo, Virginia; Cruz-Bermúdez, Alberto (September 2022). "Tumor microenvironment gene expression profiles associated to complete pathological response and disease progression in resectable NSCLC patients treated with neoadjuvant chemoimmunotherapy". Journal for ImmunoTherapy of Cancer. 10 (9): e005320. doi:10.1136/jitc-2022-005320. hdl:2445/190198. PMC 9528578 $2. PMID 36171009. 
  14. ^ Laza-Briviesca, Raquel; Cruz-Bermúdez, Alberto; Nadal, Ernest; Insa, Amelia; García-Campelo, María del Rosario; Huidobro, Gerardo; Dómine, Manuel; Majem, Margarita; Rodríguez-Abreu, Delvys; Martínez-Martí, Alex; De Castro Carpeño, Javier; Cobo, Manuel; López Vivanco, Guillermo; Del Barco, Edel; Bernabé Caro, Reyes; Viñolas, Nuria; Barneto Aranda, Isidoro; Viteri, Santiago; Massuti, Bartomeu; Casarrubios, Marta; Sierra-Rodero, Belén; Tarín, Carlos; García-Grande, Aránzazu; Haymaker, Cara; Wistuba, Ignacio I.; Romero, Atocha; Franco, Fernando; Provencio, Mariano (July 2021). "Blood biomarkers associated to complete pathological response on NSCLC patients treated with neoadjuvant chemoimmunotherapy included in NADIM clinical trial". Clinical and Translational Medicine. 11 (7). doi:10.1002/ctm2.491. hdl:11441/140183. 
  15. ^ Rizvi NA, Hellmann MD, Snyder A, Kvistborg P, Makarov V, Havel JJ, Lee W, Yuan J, Wong P, Ho TS, Miller ML, Rekhtman N, Moreira AL, Ibrahim F, Bruggeman C, Gasmi B, Zappasodi R, Maeda Y, Sander C, Garon EB, Merghoub T, Wolchok JD, Schumacher TN, Chan TA (April 2015). "Cancer immunology. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer". Science. 348 (6230): 124-8. doi:10.1126/science.aaa1348. PMC 4993154 $2. PMID 25765070. 
  16. ^ "FDA grants accelerated approval to dostarlimab-gxly for DMMR endometrial cancer". FDA. 11 Haziran 2021. 10 Haziran 2022 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 14 Ekim 2021. 
  17. ^ "FDA grants accelerated approval to dostarlimab-gxly for DMMR advanced solid tumors". FDA. February 2022. 18 Ağustos 2021 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 14 Ekim 2021. 
  18. ^ "Toripalimab - Shanghai Junshi Biosciences - AdisInsight". adisinsight.springer.com. 25 Ağustos 2019 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 25 Ağustos 2019. 
  19. ^ Keam, S.J. (2019). "Toripalimab: First Global Approval". Drugs. 79 (5): 573-578. doi:10.1007/s40265-019-01076-2. PMID 30805896. 
  20. ^ "FDA approves toripalimab-tpzi for nasopharyngeal carcinoma". US Food and Drug Administration. 27 Ekim 2023. 2 Kasım 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Kasım 2023. 
  21. ^ "Our Pipeline | Jounce Therapeutics" (İngilizce). 19 Eylül 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 19 Eylül 2020. 
  22. ^ Jounce Therapeutics, Inc. (2 Eylül 2020). "Phase 1 First in Human Study of Programmed Cell Death Receptor-1 (PD-1) Inhibitor Monoclonal Antibody (mAb) JTX-4014 in Adult Subjects With Advanced Refractory Solid Tumor Malignancies". 29 Nisan 2021 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 19 Eylül 2020. 
  23. ^ Kopp-Kubel S (1 Nisan 1978). "International Nonproprietary Names (INN) for pharmaceutical substances". Bulletin of the World Health Organization. 73 (3): 275-9. doi:10.1093/ajhp/35.4.477a. PMC 2486664 $2. PMID 7614659. 
  24. ^ "PDR001". Immuno-Oncology News. 25 Ekim 2017. 29 Temmuz 2019 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 24 Ağustos 2019. 
  25. ^ "NCI Drug Dictionary". National Cancer Institute. 2 Şubat 2011. 10 Ağustos 2019 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 24 Ağustos 2019. 
  26. ^ Markham A, Keam SJ (August 2019). "Camrelizumab: First Global Approval". Drugs. 79 (12): 1355-1361. doi:10.1007/s40265-019-01167-0. PMID 31313098. 
  27. ^ "Sintilimab - Eli Lilly/Innovent Biologics - AdisInsight". adisinsight.springer.com. 24 Nisan 2019 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 25 Ağustos 2019. 
  28. ^ "Library Association-Annual Meeting". The Library. s1–1 (1): 215. 1 Ocak 1889. doi:10.1093/library/s1-1.1.215-b. ISSN 0024-2160. 
  29. ^ "Incyte Press Release". investor.incyte.com. 14 Haziran 2018 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 20 Nisan 2020. 
  30. ^ "Study to Assess the Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of AMP-224 in Patients With Advanced Cancer". www.clinicaltrials.gov. 11 Nisan 2021 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 24 Nisan 2020. 
  31. ^ "AstraZeneca stops monotherapy study at centerpiece of $500M buyout". www.fiercebiotech.com. 2 Şubat 2018. 14 Ocak 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 24 Nisan 2020. 
  32. ^ kgi-admin (24 Şubat 2023). "Acrixolimab by Y-Biologics for Solid Tumor: Likelihood of Approval". Pharmaceutical Technology (İngilizce). 7 Mart 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 7 Mart 2023. 
  33. ^ Broderick, Jason M. (28 Kasım 2017). "Avelumab Falls Short in Phase III Gastric Cancer Trial". OncLive. 31 Temmuz 2018 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 5 Ocak 2018. 
  34. ^ "AstraZeneca press release, 19 February 2018". 19 Ağustos 2019 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Haziran 2018. 
  35. ^ Zhang F, Wei H, Wang X, Bai Y, Wang P, Wu J, Jiang X, Wang Y, Cai H, Xu T, Zhou A (December 2017). "Structural basis of a novel PD-L1 nanobody for immune checkpoint blockade". Cell Discovery. 3 (1): 17004. doi:10.1038/celldisc.2017.4. PMC 5341541 $2. PMID 28280600. 
  36. ^ "Checkpoint Therapeutics to Participate in Two Upcoming Investor Conferences". finance.yahoo.com (İngilizce). 9 Eylül 2021. 20 Eylül 2021 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 20 Eylül 2021. 
  37. ^ Juneja VR, McGuire KA, Manguso RT, LaFleur MW, Collins N, Haining WN, Freeman GJ, Sharpe AH (April 2017). "PD-L1 on tumor cells is sufficient for immune evasion in immunogenic tumors and inhibits CD8 T cell cytotoxicity". The Journal of Experimental Medicine. 214 (4): 895-904. doi:10.1084/jem.20160801. PMC 5379970 $2. PMID 28302645. 
  38. ^ Okazaki T, Honjo T (April 2006). "The PD-1-PD-L pathway in immunological tolerance". Trends in Immunology. 27 (4): 195-201. doi:10.1016/j.it.2006.02.001. PMID 16500147. 
  39. ^ "Pharmacokinetics, Safety, Tolerability and Pharmacodynamics of BMS-986189 in Healthy Subjects - Full Text View - ClinicalTrials.gov". clinicaltrials.gov. 5 Şubat 2018. 24 Ağustos 2019 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 24 Ağustos 2019. 
  40. ^ Razaghi, Ali; Durand-Dubief, Mickaël; Brusselaers, Nele; Björnstedt, Mikael (2023). "Combining PD-1/PD-L1 blockade with type I interferon in cancer therapy". Frontiers in Immunology. 14. doi:10.3389/fimmu.2023.1249330. ISSN 1664-3224. PMC 10484344 $2. PMID 37691915. 
  41. ^ Sierra-Rodero, Belén; Cruz-Bermúdez, Alberto; Nadal, Ernest; Garitaonaindía, Yago; Insa, Amelia; Mosquera, Joaquín; Casal-Rubio, Joaquín; Dómine, Manuel; Majem, Margarita; Rodriguez-Abreu, Delvys; Martinez-Marti, Alex; De Castro Carpeño, Javier; Cobo, Manuel; López Vivanco, Guillermo; Del Barco, Edel; Bernabé Caro, Reyes; Viñolas, Nuria; Barneto Aranda, Isidoro; Viteri, Santiago; Massuti, Bartomeu; Laza-Briviesca, Raquel; Casarrubios, Marta; García-Grande, Aránzazu; Romero, Atocha; Franco, Fernando; Provencio, Mariano (August 2021). "Clinical and molecular parameters associated to pneumonitis development in non-small-cell lung cancer patients receiving chemoimmunotherapy from NADIM trial". Journal for Immunotherapy of Cancer. 9 (8): e002804. doi:10.1136/jitc-2021-002804. PMC 8395363 $2. PMID 34446577. 
  42. ^ Johansen A, Christensen SJ, Scheie D, Højgaard JL, Kondziella D (April 2019). "Neuromuscular adverse events associated with anti-PD-1 monoclonal antibodies: Systematic review". Neurology. 92 (14): 663-674. doi:10.1212/WNL.0000000000007235. PMID 30850443. 
  43. ^ Wanchoo R, Karam S, Uppal NN, Barta VS, Deray G, Devoe C, Launay-Vacher V, Jhaveri KD (2017). "Adverse Renal Effects of Immune Checkpoint Inhibitors: A Narrative Review". American Journal of Nephrology. 45 (2): 160-169. doi:10.1159/000455014. PMID 28076863. 
  44. ^ Postow MA, Sidlow R, Hellmann MD (January 2018). "Immune-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Blockade". The New England Journal of Medicine. 378 (2): 158-168. doi:10.1056/NEJMra1703481. PMID 29320654. 
  45. ^ Johnson DB, Sullivan RJ, Ott PA, Carlino MS, Khushalani NI, Ye F, Guminski A, Puzanov I, Lawrence DP, Buchbinder EI, Mudigonda T, Spencer K, Bender C, Lee J, Kaufman HL, Menzies AM, Hassel JC, Mehnert JM, Sosman JA, Long GV, Clark JI (February 2016). "Ipilimumab Therapy in Patients With Advanced Melanoma and Preexisting Autoimmune Disorders". JAMA Oncology. 2 (2): 234-40. doi:10.1001/jamaoncol.2015.4368. PMID 26633184. 
  46. ^ Oh DY, Cham J, Zhang L, Fong G, Kwek SS, Klinger M, Faham M, Fong L (March 2017). "Immune Toxicities Elicted by CTLA-4 Blockade in Cancer Patients Are Associated with Early Diversification of the T-cell Repertoire". Cancer Research. 77 (6): 1322-1330. doi:10.1158/0008-5472.CAN-16-2324. PMC 5398199 $2. PMID 28031229. 
  47. ^ Young A, Quandt Z, Bluestone JA (December 2018). "The Balancing Act between Cancer Immunity and Autoimmunity in Response to Immunotherapy". Cancer Immunology Research. 6 (12): 1445-1452. doi:10.1158/2326-6066.CIR-18-0487. PMC 6281171 $2. PMID 30510057. 
  48. ^ Hutchinson JA, Kronenberg K, Riquelme P, Wenzel JJ, Glehr G, Schilling HL, Zeman F, Evert K, Schmiedel M, Mickler M, Drexler K, Bitterer F, Cordero L, Beyer L, Bach C, Koestler J, Burkhardt R, Schlitt HJ, Hellwig D, Werner JM, Spang R, Schmidt B, Geissler EK, Haferkamp S (March 2021). "Virus-specific memory T cell responses unmasked by immune checkpoint blockade cause hepatitis". Nature Communications. 12 (1): 1439. Bibcode:2021NatCo..12.1439H. doi:10.1038/s41467-021-21572-y. PMC 7933278 $2. PMID 33664251. 
"https://tr.wikipedia.org/w/index.php?title=PD-1_ve_PD-L1_inhibitörleri&oldid=33949245" sayfasından alınmıştır