Kumarin

Vikipedi, özgür ansiklopedi
Gezinti kısmına atla Arama kısmına atla
Kumarin
Coumarin acsv.svg
Coumarin.png
Coumarin spacefill.png
Tanımlayıcılar
CAS numarası 91-64-5
PubChem 323
EC numarası 202-086-7
DrugBank DB04665
KEGG D07751
ChEBI 28794
RTECS numarası GN4200000
SMILES
InChI
Beilstein 383644
Gmelin veritabanı 165222
ChemSpider 13848793
Özellikler
Kimyasal formül C9H6O2
Molekül kütlesi 146,14 g mol−1
Görünüm renksizden beyaz kristale
Koku tatlı, vanilya gibi
Yoğunluk 0.935 g/cm3 (20 °C (68 °F))
Erime noktası

71°C

Kaynama noktası

301.71°C

Çözünürlük () eterde çok çözünür, dietil eter, kloroform, yağ, piridin
etanolde çözünür
log P 1.39
Buhar basıncı 1.3 hPa (106 °C (223 °F))
Tehlikeler
NFPA 704
NFPA 704.svg
1
2
0
Parlama noktası 150
LD50 293 mg/kg (sıçan, oral)
 YesY (bu nedir?)  (doğrula)
Belirtilmiş yerler dışında verilmiş olan veriler, Standart sıcaklık ve basınçtadır. (25 °C, 100 kPa)
Bilgi kutusu kaynakları

Kumarin ya da 2H-kromen-2-on, formülü C
9
H
6
O
2
olan, bir aromatik organik kimyasal bileşiktir. Molekül, iki bitişik hidrojen atomunun lakton benzeri bir zincirle [−(CH)=(CH)−(C=O)−O−] değiştirildiği bir benzen molekülü olarak tanımlanabilir, benzen halkası ile iki karbonu paylaşan ikinci bir altı üyeli heterohalka oluşturur. Benzopiron kimyasal sınıfına yerleştirilebilir ve bir lakton olarak kabul edilebilir.[1]

Kumarin, vanilya kokusuna benzeyen tatlı bir koku ve acı bir tada sahip renksiz bir kristal katıdır.[1] Yırtıcı hayvanlara karşı kimyasal bir savunma görevi görebileceği için birçok bitkide bulunur. K vitamini sentezini inhibe etme özelliği sayesinde ilgili bileşik; kan pıhtıları, derin ven trombozu ve pulmoner emboli oluşumunu engellemek için reçeteli bir ilaç olan warfarin - bir antikoagülan - olarak kullanılır.[1][2]

Etimoloji[değiştir | kaynağı değiştir]

Kumarin, tonka fasulyesi için kullanılan Fransızca bir kelime olan coumarou'dan türetilmiştir. Tonka fasulyesi için tonka kelimesi Fransız Guyanası yerlileri tarafından konuşulan Galibi (Carib) dilinden alınmıştır; aynı bölgenin başka bir dili olan Eski Tupi'de ağacın adı olarak da görünür. Eski cins adı Coumarouna, ağaç için başka bir Tupi adı olan kumarú'dan oluşturulmuştur.

Tarih[değiştir | kaynağı değiştir]

Kumarin ilk olarak 1820'de, onu benzoik asitle karıştıran Münihli A. Vogel tarafından tonka çekirdeklerinden izole edildi.[3][4]

Ayrıca 1820'de, Fransa'dan Nicholas Jean Baptiste Gaston Guibourt (1790-1867) bağımsız olarak kumarin izole etti ancak benzoik asit olmadığını anladı.[5] Guibourt, Académie Royale de Médecine'nin eczacılık bölümüne sunduğu sonraki bir denemede, yeni maddeye kumarin adını verdi.[6][7]

1835'te Fransız eczacı A. Guillemette, Vogel ve Guibourt'un aynı maddeyi izole ettiğini kanıtladı.[8] Kumarin ilk olarak 1868'de İngiliz kimyager William Henry Perkin tarafından sentezlendi.[9]

Kumarin, ilk kez 1882'de Houbigant'ın Fougère Royale'sinde kullanıldığından beri fougère parfüm türünün ayrılmaz bir parçası olmuştur.

Sentez[değiştir | kaynağı değiştir]

Kumarin, salisilaldehit ve asetik anhidrit arasındaki Perkin reaksiyonu popüler bir örnek olmakla birlikte, bir dizi isim reaksiyonu ile hazırlanabilir. Kostanecki asilasyonunda olduğu gibi kromon üretmek için de kullanılabilen Pechmann yoğunlaşması, aynı zamanda kumarin ve türevlerine başka bir yol sağlar.

Doğal oluşum[değiştir | kaynağı değiştir]

Kumarin birçok bitkide doğal olarak bulunur, özellikle tonka fasulyesinde ( Dipteryx odorata ) yüksek konsantrasyonda bulunur. Ayrıca, bileşiğin tatlı (yani hoş) kokusundan dolayı şu şekillerde adlandırılmış; vanilya otu ( Anthoxanthum odoratum ), tatlı odun kabuğu ( Galium odoratum ), tatlı ot ( Hierochloe odorata ) ve tatlı yoncada ( Melilotus cinsi) bulunur.

Önemli miktarda kumarin içeriğine sahip diğer bitkiler; Çin tarçını ( Cinnamomum cassia ; az kumarin içeren gerçek tarçın, Cinnamomum verum veya seylan tarçını Cinnamomum zeylanicum ile karıştırılmamalıdır),[10] geyik dili ( Carphephorus odoratissimus ),[11] mullein (Verbascum cinsi) ve birçok kiraz çiçeği ağacı çeşididir ( Prunus cinsinden).[12] Kumarin ayrıca Justicia pectoralis'in özlerinde de bulunur.[13][14] İlgili bileşikler, kök ve çeşnili meyan kökünün türetildiği Glycyrrhiza cinsinin tüm örneklerinde olmasa da bazılarında bulunur.[15]

Kumarin; çilek, siyah kuş üzümü, kayısı ve kiraz gibi birçok yenilebilir bitkide doğal olarak bulunur.[1]

Biyolojik fonksiyon[değiştir | kaynağı değiştir]

Kumarin, iştahı bastıran özelliklere sahiptir ve bu da hayvanları onu içeren bitkileri yemekten caydırabilir. Bileşiğin hoş bir tatlı kokusu olmasına rağmen acı bir tadı vardır ve hayvanlar bundan kaçınma eğilimindedir.[16]

Metabolizma[değiştir | kaynağı değiştir]

Bitkilerde kumarin biyosentezi, hidroksilasyon, glikoliz ve tarçın asidinin siklizasyonu yoluyladır. İnsanlarda, UGT1A8 geni tarafından kodlanan enzim, kumarinler dahil birçok substrat ile glukuronidaz aktivitesine sahiptir.[17]

İlgili bileşikler ve türevleri[değiştir | kaynağı değiştir]

Kumarin ve türevlerinin tümü fenilpropanoidler olarak kabul edilir.

Bazı doğal olarak oluşan kumarin türevleri arasında umbelliferon (7-hydroxycoumarin), aesculetin (6,7-dihydroxycoumarin), herniarin (7-methoxycoumarin), psoralen ve imperatorin bulunur.

4-Fenilkumarin, bir tür neoflavonoid olan neoflavonların bel kemiğidir.

Kumarin pirazol hibritleri, Vilsmeier Haack formilasyon reaksiyonu yoluyla hidrazonlar, karbazonlar ve tiyokarbazonlardan sentezlenmiştir.

Kumarinden türetilen bileşikler aynı zamanda kumarinler veya kumarinoidler olarak da adlandırılır; bu aile şunları içerir:

Kumarin, bir dizi mantar türü tarafından doğal antikoagülan olan dikumarole dönüştürülür.[23] Bu, 4-hidroksikumarin üretiminin sonucu olarak ve daha sonra (doğal olarak oluşan formaldehit varlığında) gerçek antikoagülan dikumarol, bir fermantasyon ürünü ve mikotoksin üretilmesinin sonucu olarak meydana gelir. Dikumarol, küflü tatlı yonca silajı yiyen sığırlarda tarihsel olarak "tatlı yonca hastalığı" olarak bilinen kanama hastalığından sorumluydu.[23][24] Temel araştırmalarda, anti-enflamatuar, anti-tümör, antibakteriyel ve antifungal özellikler dahil olmak üzere çeşitli biyolojik aktivitelere sahip olan kumarin için çeşitli özellikler mevcuttur.[23]

Kullanımlar[değiştir | kaynağı değiştir]

Tıbbi ilaç[değiştir | kaynağı değiştir]

Bir kumarin türevi olarak, Coumadin markası ile piyasada olan Warfarin, kan pıhtılarının oluşumunu engellemek için bir antikoagülan olarak kullanılan reçeteli bir ilaçtır ve bu nedenle derin ven trombozu ve pulmoner emboli için bir tedavidir.[2][25] Atriyal fibrilasyon, trombotik inme ve geçici iskemik ataklardan tekrarlayan kan pıhtısı oluşumunu önlemek için kullanılabilir.[25]

Kumarinler biyolojik aktiviteye dair bazı kanıtlar göstermiştir ve farmasötikler olarak lenfödem tedavisi gibi birkaç tıbbi kullanım için sınırlı onayları vardır.[1][26] Hem kumarin hem de indandion türevleri, muhtemelen üratın renal tübüler reabsorpsiyonuna müdahale ederek ürikosurik bir etki yaratırlar.[27]

Kemirgen ilacı öncüsü[değiştir | kaynağı değiştir]

Kumarin, ilaç endüstrisinde, dikumarole benzer bir dizi sentetik antikoagülan farmasötik maddenin sentezinde bir öncü reaktif olarak kullanılır.[1] 4-hidroksikumarinler bir tür K vitamini antagonistidir.[1] K vitamini rejenerasyonunu ve geri dönüşümünü engellerler.[1][25] Bu kimyasallar bazen 4-hidroksikumarinler yerine yanlış bir şekilde "kumadinler" olarak da adlandırılır. 4-hidroksikumarin antikoagülan kimyasal sınıfının bazıları, vücutta yüksek potens ve uzun kalma sürelerine sahip olacak şekilde tasarlanmıştır ve bunlar özellikle rodentisitler ("fare zehiri") olarak kullanılır.[1] Ölüm, genellikle iç kanamadan birkaç gün ila iki hafta sonra ortaya çıkar.

Lazer boyalar[değiştir | kaynağı değiştir]

Kumarin boyaları, mavi-yeşil ayarlanabilir organik boya lazerlerinde kazanç ortamı olarak yaygın şekilde kullanılmaktadır.[28][29][30] Çeşitli kumarin lazer boyaları arasında 480, 490, 504, 521, 504T ve 521T kumarin bulunmaktadır.[30] Kumarin tetrametil lazer boyaları geniş ayarlanabilirlik ve yüksek lazer kazancı sunar,[31][32] ve aynı zamanda uyumlu OLED yayıcılarda aktif ortam olarak[28][29][30][33] ve eski fotovoltaik teknolojilerde bir duyarlılaştırıcı olarak kullanılırlar.[34]

Parfümler ve koku vericiler[değiştir | kaynağı değiştir]

Kumarin, 20. yüzyılın ortalarından bu yana pek çok ülkede gıda katkı maddesi olarak yasaklanmış olmasına rağmen, genellikle yapay vanilya ikamelerinde bulunur. Halen sabunlarda, kauçuk ürünlerinde ve tütün endüstrisinde, özellikle tatlı pipo tütünü ve bazı alkollü içecekler için yasal aroma verici olarak kullanılmaktadır.[1]

Toksisite[değiştir | kaynağı değiştir]

Kumarin, 293 mg / kg[35] ortalama öldürücü dozu (LD50) ile karaciğer ve böbrekler için orta derecede toksiktir ve ilgili bileşiklere kıyasla düşük bir toksisiteye sebep olur. Kumarin insanlar için biraz tehlikeli olsa da, sıçanlarda hepatotoksiktir, ancak farelerde daha azdır. Kemirgenler, onu çoğunlukla 3,4-kumarin epokside metabolize eder, toksik, kararsız bir bileşiktir ve daha fazla diferansiyel metabolizma ile sıçanlarda karaciğer kanserine ve farelerde akciğer tümörlerine neden olabilir.[36][37] İnsanlar onu esas olarak daha düşük toksisiteye sahip bir bileşik olan 7-hidroksikumarine metabolize ederler. Alman Federal Risk Değerlendirme Enstitüsü, vücut ağırlığının kilogramı başına 0.1 mg kumarini tolere edilebilir bir günlük alım miktarı (TDI) belirlemiştir aynı zamanda kısa bir süre için daha yüksek alımın tehlikeli olmadığını tavsiye eder.[38] Amerika Birleşik Devletleri Mesleki Güvenlik ve Sağlık İdaresi (OSHA) kumarini insanlar için kanserojen olarak sınıflandırmamaktadır.[39]

Avrupa sağlık kurumları, dört ana tarçın türünden biri olan Çin tarçınını kumarin içeriği nedeniyle yüksek miktarda tüketilmemesi konusunda uyarıda bulundu.[40][41] Alman Federal Risk Değerlendirme Enstitüsü'ne (BFR) göre, 1 kg (Çin tarçını) tarçın tozu, yaklaşık 2.1 ila 4.4 g kumarin içerir.[42] Toz haline getirilmiş Çin tarçını 0,56 g / cm³[43] ağırlığındadır, bu nedenle bir kilogram Çin tarçın tozu 362,29 çay kaşığına eşittir. Bu nedenle, bir çay kaşığı Çin tarçını tozu 5.8 ila 12.1 mg kumarin içerir ve bu, daha küçük bireyler için tolere edilebilir günlük alım değerinin üzerinde olabilir.[42] Bununla birlikte, BFR yalnızca kumarin içeren yiyeceklerin günlük yüksek alımına karşı uyarıda bulunmuştur. Raporunda[42] özellikle Seylan tarçınının (Cinnamomum verum) "neredeyse hiç" kumarin içermediği belirtiliyor.

1334/2008 sayılı Avrupa Yönetmeliği (EC) kumarin için aşağıdaki maksimum sınırları açıklamaktadır: Etiketlemede tarçın referansını içeren geleneksel ve / veya mevsimlik fırıncılık gereçlerinde 50 mg / kg, müsli dahil kahvaltılık tahıllarda 20 mg / kg, ince fırıncılık ürünlerinde 15 mg / kg (etiketinde tarçın referansı içeren geleneksel ve / veya mevsimlik fırıncılık gereçleri hariç) ve tatlılarda 5 mg / kg.

Danimarka Veterinerlik ve Gıda İdaresi tarafından 2013 yılında yapılan bir araştırma, ince fırıncılık gereçleri olarak nitelendirilen unlu mamullerin, vakaların neredeyse % 50'sinde Avrupa sınırını (15 mg / kg) aştığını göstermektedir.[44] Makalede ayrıca, özellikle tatlı alışkanlığı olan çocuklar için, genel kumarin alımına ek bir önemli katkı olarak çaydan da bahsedilmektedir.

Kumarin, büyük ölçüde kemirgenlerdeki hepatotoksisite sonuçları nedeniyle 1954'te Amerika Birleşik Devletleri'nde gıda katkı maddesi olarak kullanımı yasaklandı.[45] Kumarin şu anda Amerika Birleşik Devletleri Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından 21 CFR 189.130'a göre "Doğrudan Eklenmesi veya İnsan Gıdası Olarak Kullanılması Genel Olarak Yasaklanan Maddeler" arasında listelenmiştir[46][47] fakat kumarin içeren tatlandırıcı tatlı odun keki gibi bazı doğal katkı maddelerine 21 CFR 172.510 altında "sadece alkollü içeceklerde" izin verilir.[48] Avrupa'da bu tür içeceklerin popüler örnekleri, odunsu beyaz şarap olan Maiwein ve bizon otu ile tatlandırılmış votka olan Żubrówka'dır.

Kumarin parfümeride kullanımıyla ilgili kısıtlamalara tabidir.[49] Bazı insanlar buna duyarlı hale gelebileceğinden, kumarinin insanlarda alerjik reaksiyona neden olabileceğine dair kanıtlar tartışmalıdır.[50]

Hamilelik sırasında antikoagülan asenokumarol veya fenprokumona maruz kalan çocuklarda küçük nörolojik disfonksiyon bulundu. Antikoagülan maruziyetinden kaynaklanan hafif nörolojik etkileri belirlemek için 7-15 yaşlarında 306 çocuktan oluşan bir grup test edildi. Sonuçlar, antikoagülan maruziyeti ile minör nörolojik disfonksiyon arasında bir doz-yanıt ilişkisi gösterdi. Genel olarak, topluca "kumarinler" olarak adlandırılan bu antikoagülanlara maruz kalan çocuklarda minör nörolojik disfonksiyonda 1.9 (% 90) artış gözlendi. Sonuç olarak araştırmacılar, "Sonuçlar, kumarinlerin okul çağındaki çocuklarda hafif nörolojik işlev bozukluklarına yol açarak beyin gelişimi üzerinde etkisi olduğunu göstermektedir" sonucuna ulaştı.[51]

Kumarinin sigara tütünündeki varlığı, Brown & Williamson'da icraya sebep oldu.[52] Dr. Jeffrey Wigand, 1995 yılında CBS haber programı 60 Dakika ile temasa geçerek tütünde bir "fare zehiri" olduğunu iddia etti. Bir kimyagerin bakış açısından, kumarinin rodentisit kumadininin "hemen öncüsü" olduğunu belirtti. Dr.Wigand daha sonra kumarinin kendisinin tehlikeli olduğunu belirterek, FDA'nın 1954'te insan gıdalarına eklenmesini yasakladığını belirtti.[53] Daha sonraki ifadesine göre, kumarini defalarca "akciğere özgü kanserojen" olarak sınıflandırıyordu.[54] Almanya'da kumarin tütünde katkı maddesi olarak yasaklanmıştır.

Avrupa Birliği'nde satılan alkollü içecekler kanunen maksimum 10 mg / l kumarin ile sınırlıdır.[55] Tarçın aromasını, sinnamaldehidi, yaklaşık % 93'e konsantre etmek için genellikle sinameki kabuğu buharla damıtılır. Berrak tarçın aromalı alkollü içecekler genellikle kumarin için negatif sonuç verir, ancak sıcak şarap yapmak için bütün Çin tarçını kabuğu kullanılırsa, kumarin önemli seviyelerde ortaya çıkar.

Kaynakça[değiştir | kaynağı değiştir]

  1. ^ a b c d e f g h i j "Coumarin". PubChem, National Library of Medicine, US National Institutes of Health. 4 Nisan 2019. 5 Eylül 2015 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 13 Nisan 2019.  Kaynak hatası: Geçersiz <ref> etiketi: "pubchem19" adı farklı içerikte birden fazla tanımlanmış (Bkz: Kaynak gösterme) Kaynak hatası: Geçersiz <ref> etiketi: "pubchem19" adı farklı içerikte birden fazla tanımlanmış (Bkz: Kaynak gösterme)
  2. ^ a b "Coumarins and indandiones". Drugs.com. 2016. 2 Mart 2008 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 24 Aralık 2016. 
  3. ^ Vogel, A. (1820). "Darstellung von Benzoesäure aus der Tonka-Bohne und aus den Meliloten- oder Steinklee-Blumen" [Preparation of benzoic acid from tonka beans and from the flowers of melilot or sweet clover]. Annalen der Physik (Almanca). 64 (2): 161-166. Bibcode:1820AnP....64..161V. doi:10.1002/andp.18200640205. 
  4. ^ Vogel, A. (1820). "De l'existence de l'acide benzoïque dans la fève de tonka et dans les fleurs de mélilot" [On the existence of benzoic acid in the tonka bean and in the flowers of melilot]. Journal de Pharmacie (Fransızca). 6: 305-309. 
  5. ^ Guibourt, N. J. B. G. (1820). Histoire Abrégée des Drogues Simples [Abridged History of Simple Drugs] (Fransızca). 2. Paris: L. Colas. ss. 160-161. 
  6. ^ "Societe du Pharmacie de Paris". Journal de Chimie Médicale, de Pharmacie et de Toxicologie. 1: 303. 1825. ... plus récemment, dans un essai de nomenclature chimique, lu à la section de Pharmacie de l'Académie royale de Médecine, il l'a désignée sous le nom de coumarine, tiré du nom du végétal coumarouna odorata ... [... more recently, in an essay on chemical nomenclature, [which was] read to the pharmacy section of the Royal Academy of Medicine, he [Guibourt] designated it by the name "coumarine," derived from the name of the vegetable Coumarouna odorata ...] 
  7. ^ Guibourt, N. J. B. G. (1869). Histoire Naturelle des Drogues Simples (6th bas.). Paris: J. B. Baillière et fils. s. 377. ... la matière cristalline de la fève tonka (matière que j'ai nommée coumarine) ... [... the crystalline matter of the tonka bean (matter that I named coumarine ...] 
  8. ^ Guillemette, A. (1835). "Recherches sur la matière cristalline du mélilot" [Research into the crystalline material of melilot]. Journal de Pharmacie. 21: 172-178. 
  9. ^ Perkin, W. H. (1868). "On the artificial production of coumarin and formation of its homologues". Journal of the Chemical Society. 21: 53-63. doi:10.1039/js8682100053. 
  10. ^ Wang (2013). "Cassia Cinnamon as a Source of Coumarin in Cinnamon-Flavored Food and Food Supplements in the United States". Journal of Agricultural and Food Chemistry. 61 (18): 4470-4476. doi:10.1021/jf4005862. PMID 23627682. 
  11. ^ Leung's Encyclopedia of Common Natural Ingredients Used in Food, Drugs, and Cosmetics (PDF). Hoboken, NJ USA: John Wiley & Sons. 2010. ss. 240-242. ISBN 978-9881607416. Erişim tarihi: 21 Eylül 2020. 
  12. ^ Ieri (2012). "Simultaneous determination of anthocyanins, coumarins and phenolic acids in fruits, kernels and liqueur of Prunus mahaleb L". Food Chemistry. 135 (4): 2157-2162. doi:10.1016/j.foodchem.2012.07.083. PMID 22980784. 
  13. ^ Leal (Mayıs 2000). "Antinociceptive, anti-inflammatory and bronchodilator activities of Brazilian medicinal plants containing coumarin: a comparative study". Journal of Ethnopharmacology. 70 (2): 151-159. doi:10.1016/S0378-8741(99)00165-8. ISSN 0378-8741. PMID 10771205. 
  14. ^ Lino (1997). "Analgesic and antiinflammatory activities of Justicia pectoralis Jacq. and its main constituents: coumarin and umbelliferone". Phytotherapy Research. 11 (3): 211-215. doi:10.1002/(SICI)1099-1573(199705)11:3<211::AID-PTR72>3.0.CO;2-W. 5 Ocak 2013 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 26 Haziran 2010. 
  15. ^ Hatano (1991). "Phenolic constituents of licorice. IV. Correlation of phenolic constituents and licorice specimens from various sources, and inhibitory effects of...". Yakugaku Zasshi. 111 (6): 311-21. doi:10.1248/yakushi1947.111.6_311. PMID 1941536. 
  16. ^ Link, K. P. (1 Ocak 1959). "The discovery of dicumarol and its sequels". Circulation. 19 (1): 97-107. doi:10.1161/01.CIR.19.1.97. PMID 13619027.  Geçersiz |doi-access=free (yardım)
  17. ^ Ritter, J. K. (Mar 1992). "A novel complex locus UGT1 encodes human bilirubin, phenol, and other UDP-glucuronosyltransferase isozymes with identical carboxyl termini". J. Biol. Chem. 267 (5): 3257-3261. PMID 1339448. 
  18. ^ International Programme on Chemical Safety. "Brodifacoum (pesticide data sheet)". 9 Aralık 2006 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 14 Aralık 2006. 
  19. ^ Laposata, M; Van Cott, E. M.; Lev, M. H. (2007). "Case 1-2007—A 40-Year-Old Woman with Epistaxis, Hematemesis, and Altered Mental Status". New England Journal of Medicine. 356 (2): 174-82. doi:10.1056/NEJMcpc069032. PMID 17215536. 
  20. ^ International Programme on Chemical Safety. "Bromadiolone (pesticide data sheet)". 21 Aralık 2006 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 14 Aralık 2006. 
  21. ^ International Programme on Chemical Safety. "Difenacoum (health and safety guide)". 4 Mayıs 1999 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 14 Aralık 2006. 
  22. ^ Syah, Y. M. (2009). "A modified oligostilbenoid, diptoindonesin C, from Shorea pinanga Scheff". Natural Product Research. 23 (7): 591-594. doi:10.1080/14786410600761235. PMID 19401910. 
  23. ^ a b c Venugopala, K. N.; Rashmi, V; Odhav, B (2013). "Review on Natural Coumarin Lead Compounds for Their Pharmacological Activity". BioMed Research International. 2013: 1-14. doi:10.1155/2013/963248. PMC 3622347 $2. PMID 23586066. 
  24. ^ Bye, A.; King, H. K. (1970). "The biosynthesis of 4-hydroxycoumarin and dicoumarol by Aspergillus fumigatus Fresenius". Biochemical Journal. 117 (2): 237-45. doi:10.1042/bj1170237. PMC 1178855 $2. PMID 4192639. 
  25. ^ a b c "Warfarin". Drugs.com. 7 Mart 2019. 12 Ocak 2011 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 13 Nisan 2019. 
  26. ^ Farinola, N.; Piller, N. (1 Haziran 2005). "Pharmacogenomics: Its role in re-establishing coumarin as treatment for lymphedema". Lymphatic Research and Biology. 3 (2): 81-86. doi:10.1089/lrb.2005.3.81. PMID 16000056. 
  27. ^ Christensen, Flemming (12 Ocak 1964). "Uricosuric Effect of Dicoumarol". Acta Medica Scandinavica. 175 (4): 461-468. doi:10.1111/j.0954-6820.1964.tb00594.x. ISSN 0954-6820. PMID 14149651. 
  28. ^ a b Schäfer, F. P., (Ed.) (1990). Dye Lasers (3rd bas.). Berlin: Springer-Verlag. Şablon:ISBN missing
  29. ^ a b Duarte, F. J.; Hillman, L. W., (Edl.) (1990). Dye Laser Principles. New York: Academic. Şablon:ISBN missing
  30. ^ a b c Duarte, F. J. (2003). "Appendix of Laser Dyes". Tunable Laser Optics. New York: Elsevier-Academic. Şablon:ISBN missing
  31. ^ Chen, C. H.; Fox, J. L.; Duarte, F. J. (1988). "Lasing characteristics of new-coumarin-analog dyes: broadband and narrow-linewidth performance". Appl. Opt. 27 (3): 443-445. Bibcode:1988ApOpt..27..443C. doi:10.1364/ao.27.000443. PMID 20523615. 
  32. ^ Duarte, F. J.; Liao, L. S.; Vaeth, K. M.; Miller, A. M. (2006). "Widely tunable laser emission using the coumarin 545 tetramethyl dye as gain medium". J. Opt. A. 8 (2): 172-174. Bibcode:2006JOptA...8..172D. doi:10.1088/1464-4258/8/2/010. 
  33. ^ Duarte, F. J.; Liao, L. S.; Vaeth, K. M. (2005). "Coherence characteristics of electrically excited tandem organic light-emitting diodes". Opt. Lett. 30 (22): 3072-3074. Bibcode:2005OptL...30.3072D. doi:10.1364/ol.30.003072. PMID 16315725. 
  34. ^ US 4175982, Loutfy et al., issued Nov. 27, 1978, assigned to Xerox Corp 
  35. ^ Coumarin Material Safety Data Sheet (MSDS) 21 Ekim 2004 tarihinde Wayback Machine sitesinde arşivlendi.
  36. ^ Vassallo, J. D. (2004). "Metabolic detoxification determines species differences in coumarin-induced hepatotoxicity". Toxicological Sciences. 80 (2): 249-57. doi:10.1093/toxsci/kfh162. PMID 15141102.  Geçersiz |doi-access=free (yardım)
  37. ^ Born, S. L. (2003). "Comparative metabolism and kinetics of coumarin in mice and rats". Food and Chemical Toxicology. 41 (2): 247-58. doi:10.1016/s0278-6915(02)00227-2. PMID 12480300. 
  38. ^ "Frequently Asked Questions about coumarin in cinnamon and other foods" (PDF). The German Federal Institute for Risk Assessment. 30 Ekim 2006. 19 Nisan 2009 tarihinde kaynağından (PDF) arşivlendi. 
  39. ^ "Chemical Sampling Information – Coumarin". Osha.gov. 20 Haziran 2002 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 30 Aralık 2015. 
  40. ^ "Cassia cinnamon with high coumarin contents to be consumed in moderation - BfR". Bfr.bund.de. 18 Aralık 2013 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 30 Aralık 2015. 
  41. ^ "German Christmas Cookies Pose Health Danger". NPR.org. 25 Aralık 2006. 10 Mayıs 2007 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 30 Aralık 2015. 
  42. ^ a b c "High daily intakes of cinnamon: Health risk cannot be ruled out. BfR Health Assessment No. 044/2006, 18 August 2006" (PDF). bund.de. 12 Haziran 2007 tarihinde kaynağından (PDF) arşivlendi. Erişim tarihi: 28 Mart 2018. 
  43. ^ Engineering Resources - Bulk Density Chart 27 Ekim 2002 tarihinde Wayback Machine sitesinde arşivlendi.
  44. ^ Ballin, Nicolai Z.; Sørensen, Ann T. (Nisan 2014). "Coumarin content in cinnamon containing food products on the Danish market". Food Control. 38 (2014): 198-203. doi:10.1016/j.foodcont.2013.10.014. 
  45. ^ Marles, R. J. (1986). "Coumarin in vanilla extracts: Its detection and significance". Economic Botany. 41 (1): 41-47. doi:10.1007/BF02859345. 
  46. ^ "Food and Drugs". Access.gpo.gov. 5 Şubat 2012 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 30 Aralık 2015. 
  47. ^ [1]
  48. ^ "Food and Drugs". Access.gpo.gov. 5 Şubat 2012 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 30 Aralık 2015. 
  49. ^ "Archived copy". 6 Ocak 2012 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 19 Temmuz 2012. 
  50. ^ "Cropwatch Claims Victory Regarding "26 Allergens" Legislation : Modified from article originally written for Aromaconnection, Feb 2008" (PDF). Leffingwell.com. 8 Ekim 2010 tarihinde kaynağından (PDF) arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Aralık 2018. 
  51. ^ Wessling, J. (2001). "Neurological outcome in school-age children after in utero exposure to coumarins". Early Human Development. 63 (2): 83-95. doi:10.1016/S0378-3782(01)00140-2. PMID 11408097. 
  52. ^ "Jeffrey Wigand : Jeffrey Wigand on 60 Minutes". Jeffreywigand.com. 3 Temmuz 2007 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 30 Aralık 2015. 
  53. ^ "Tobacco On Trial". Tobacco-on-trial.com. 11 Aralık 2006 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 30 Aralık 2015. 
  54. ^ "Industry Documents Library". Legacy.library.ucsf.edu. 26 Aralık 2013 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Aralık 2018. 
  55. ^ Wang, YH; Avula, B.; Zhao, J.; Smillie, TJ; Nanayakkara, NPD; Khan, IA (2010). "Characterization and Distribution of Coumarin, Cinnamaldehyde and Related Compounds in Cinnamomum spp. by UPLC-UV/MS Combined with PCA". Planta Medica. 76 (5). doi:10.1055/s-0030-1251793.