Kullanıcı:Mirana Gavami/deneme tahtası

Vikipedi, özgür ansiklopedi

BRCA[değiştir | kaynağı değiştir]

BRCA yani meme kanserine yatkınlık genleri, meme ve yumurtalık kanseri ile ilgili genlerdir. DNA onarım sürecinde işlev görmektedir, bu nedenle tümör baskılayıcı genlerdir. Bu genlerde tanımlanmış yüzlerce mutasyon olmaktadır. Bu mutasyonların yol açtığı işlevsel eksiklikler DNA onarımını bozmakta ve DNA sentezinde düzensizliklere neden olmaktadır. BRCA mutasyonu olan ailelerin üyeleri, erken başlangıçlı meme kanseri ve her yaşta ortaya çıkan yumurtalık kanseri riskinde artışa sahip olmaktadır. BRCA 1/2 mutasyonu olan hastaların gözetimi, yıllık mamografi ve meme manyetik rezonans (MR)'ı görüntüleme, transvajinal ultrasonografi ve serum CA-125 seviyeleri ile her 6-12 ayda bir yapılmaktadır.[1]

Fonksiyonu[değiştir | kaynağı değiştir]

Tümör baskılayıcı[değiştir | kaynağı değiştir]

BRCA 1/2, tümör baskılayıcı genlerdir. Germ (embriyo taslağı) hattı heterozigot mutant formları normal işlevlerini bozmaktadır. Bunlar, taşıyıcıları çoğunlukla meme ve yumurtalık kanserlerine yatkın hale getirmektedir.[2][3] BRCA 1/2'den ayrı olarak, DNA kırılmalarının (DSB) onarım süreci, daha düşük penetranslı kansere yatkınlık genleri olarak tanınan RAD51 ve PALB2 gibi bir dizi tümör baskılayıcı genleri içermektedir.[4]

DNA onarım mekanizması[değiştir | kaynağı değiştir]

BRCA1 veya BRCA2 işlevsel hatalarının belirli dokularda kansere nasıl neden olduğunu açıklamak için birden fazla mekanizma öğrenilmiş olsa da bu proteinlerin genom bütünlüğünün korunmasındaki rolü çok dikkat çekmiştir. Her iki BRCA geni, homolog rekombinasyonla çift sarmallı DSB onarımı için çok önemlidir. BRCA1 veya BRCA2 arızalı olduğunda, DSB'leri onarmak için homolog olmayan uç birleştirme gibi konservatif olmayan DNA onarımı biçimleri kullanılmaktadır. [3] [5]

Ek fonksiyonları[değiştir | kaynağı değiştir]

BRCA1'in kromatinin yeniden şekillenmesi ve transkripsiyonel kontrol gibi ek fonksiyonları da bulunmaktadır.[6][7]

Mutasyonları[değiştir | kaynağı değiştir]

BRCA gen mutasyonu. Sağlıklı hücrede oluşan DNA zincir bozukluğu BRCA geni ile ortadan kaldırılmakta ve hücrede DNA tamiri yapılmaktadır. Kanserli hücrede mutasyona uğramış BRCA geni ise DNA tamirini yapamamakta ve hücre apopitoza gitmektedir.

BRCA ile ilişkili kalıtsal meme ve yumurtalık sendromuna yatkın olan bireyler, her hücrede BRCA1 veya BRCA2 geninde zararlı bir germ hattı mutasyonu taşımaktadırlar. Bir somatik mutasyon olan "ikinci vuruş" un, Knudson'ın "iki vuruşlu" hipotezi olarak bilinen bir hipotez olan BRCA ile ilişkili kanserin gelişimi için tehlikeli tip BRCA allelinin de gerekli olduğu düşünülmektedir.[4] Bu ilk olarak retinoblastoma hastaları ile ilgili olarak tanımlanmıştır. BRCA 1/2'nin haplo-yetersizliğinin, "ikinci vuruş" olmasa bile tümör oluşumuna katkıda bulunabilmesi mümkündür.[8] Zararlı germ hattı mutasyonunun tanımlanması hem hasta hem de aile üyeleri için değerli ve "uygulanabilir" olmaktadır. Poli (ADP-riboz) polimeraz (PARP) inhibitörleri, platin tuzları ve kemoprevansiyon gibi tedavi stratejileri BRCA'ya göre uyarlanabilmekte ve sağlıklı taşıyıcılar için risk azaltıcı operasyonların yanı sıra özel takip önerilmektedir.[9]

Klinik önemi[değiştir | kaynağı değiştir]

Genel popülasyonda yaşamları boyunca kadınların %12,3'ü meme kanserine yakalanmakta, %2,7'si hastalıktan ölmektedir. Aynı zamanda, kadınların %1,4'ü yumurtalık kanseri geliştirmekte ve %1'i hastalıktan ölmektedir.[10] Çoğu meme veya yumurtalık kanseri vakası sporadiktir ve %5-10'u genetiktir, bu da bir germ hattı mutasyonunun otozomal dominant bir şekilde kalıtıldığını, yaşam boyu kanser riskini önemli ölçüde artırdığını düşündürmektedir. BRCA 1/2'deki mutasyon taşıyıcılarının, meme kanseri geliştirme riskinin ömür boyu %65-80'e, yumurtalık kanseri gelişimi riskinin ise %20-45'e kadar olduğu tahmin edilmektedir. [11][12][13]

Erkek BRCA2 mutasyonu taşıyıcıları ayrıca yaşam boyu daha yüksek meme ve prostat kanseri riski ile karşı karşıya olmaktadırlar. [14] Genel popülasyonda BRCA zararlı mutasyonlarının prevalansının 1: 300-500 olduğu tahmin edilmektedir. [15]

Mutant BRCA 1/2 genleri tarafından hasarlı DSB onarımının patofizyolojisi, kadınlarda meme ve yumurtalık kanserleri ve erkeklerde meme ve prostat kanserlerinin yanı sıra diğer, daha nadir kanser türleri (pankreas karsinomu) oluşumuna da neden olabilmektedirler. Bu genlerin yumurtalık rezervinde bir azalma ile ilişkili olması da mümkündür. Spesifik yumurtalık stimülasyon protokolleri kullanılarak oosit / embriyo dondurma ile doğurganlığın korunması tartışılabilir. Her taşıyıcı, teşhis sırasında, doğurganlıkla ilgili hususları da içermesi gereken kapsamlı bir genetik danışma sürecinden geçmelidir. BRCA mutasyonlarının doğurganlık, yumurtalık fonksiyonu ve BRCA1 ile BRCA2 arasındaki olası farklılıklar üzerindeki rolünün aydınlatılması için daha ileri çalışmalar önerilmektedir.[9]

Kaynakça[değiştir | kaynağı değiştir]

  1. ^ Samson, Kurt. "Multi-Gene BRCA Testing Identifies Mutations Other than BRCA Variants". Oncology Times. 37 (23): 44–45. doi:10.1097/01.cot.0000475713.34955.cc. ISSN 0276-2234. 
  2. ^ Yoshida, Kiyotsugu; Miki, Yoshio. "Role of BRCA1 and BRCA2 as regulators of DNA repair, transcription, and cell cycle in response to DNA damage". Cancer Science. 95 (11): 866–871. doi:10.1111/j.1349-7006.2004.tb02195.x. ISSN 1347-9032. 
  3. ^ a b Lord, Christopher J.; Ashworth, Alan (2016-01-18). "BRCAness revisited". Nature Reviews Cancer. 16 (2): 110–120. doi:10.1038/nrc.2015.21. ISSN 1474-175X. 
  4. ^ a b Knudson, Alfred G. "Two genetic hits (more or less) to cancer". Nature Reviews Cancer. 1 (2): 157–162. doi:10.1038/35101031. ISSN 1474-175X. 
  5. ^ Prakash, Rohit; Zhang, Yu; Feng, Weiran; Jasin, Maria. "Homologous Recombination and Human Health: The Roles of BRCA1, BRCA2, and Associated Proteins". Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 7 (4): a016600. doi:10.1101/cshperspect.a016600. ISSN 1943-0264. 
  6. ^ Filipponi, Doria; Muller, Julius; Emelyanov, Alexander; Bulavin, Dmitry V. "Wip1 Controls Global Heterochromatin Silencing via ATM/BRCA1-Dependent DNA Methylation". Cancer Cell. 24 (4): 528–541. doi:10.1016/j.ccr.2013.08.022. ISSN 1535-6108. 
  7. ^ Savage, Kienan I.; Gorski, Julia J.; Barros, Eliana M.; Irwin, Gareth W.; Manti, Lorenzo; Powell, Alexander J.; Pellagatti, Andrea; Lukashchuk, Natalia; McCance, Dennis J.; McCluggage, W. Glenn; Schettino, Giuseppe. "Identification of a BRCA1-mRNA Splicing Complex Required for Efficient DNA Repair and Maintenance of Genomic Stability". Molecular Cell. 54 (3): 445–459. doi:10.1016/j.molcel.2014.03.021. ISSN 1097-2765. 
  8. ^ King, Tari A.; Li, Weiwei; Brogi, Edi; Yee, Cindy J.; Gemignani, Mary L.; Olvera, Narciso; Levine, Douglas A.; Norton, Larry; Robson, Mark E.; Offit, Kenneth; Borgen, Patrick I. (2007-06-29). "Heterogenic Loss of the Wild-Type BRCA Allele in Human Breast Tumorigenesis". Annals of Surgical Oncology. 14 (9): 2510–2518. doi:10.1245/s10434-007-9372-1. ISSN 1068-9265. 
  9. ^ a b Daum, Hagit; Peretz, Tamar; Laufer, Neri. "BRCA mutations and reproduction". Fertility and Sterility (İngilizce). 109 (1): 33–38. doi:10.1016/j.fertnstert.2017.12.004. 
  10. ^ Makar, A. B.; McMartin, K. E.; Palese, M.; Tephly, T. R. "Formate assay in body fluids: application in methanol poisoning". Biochemical Medicine. 13 (2): 117–126. doi:10.1016/0006-2944(75)90147-7. ISSN 0006-2944. PMID 1. 
  11. ^ Antoniou, Antonis C.; Gayther, Simon A.; Stratton, John F.; Ponder, Bruce A.J.; Easton, Douglas F. <173::aid-gepi6>3.0.co;2-r "Risk models for familial ovarian and breast cancer". Genetic Epidemiology. 18 (2): 173–190. doi:10.1002/(sici)1098-2272(200002)18:2<173::aid-gepi6>3.0.co;2-r. ISSN 0741-0395. 
  12. ^ Collins, Ian M.; Milne, Roger L.; McLachlan, Sue Anne; Friedlander, Michael; Hickey, Martha; Weideman, Prue C.; Birch, Kate E.; Hopper, John L.; Phillips, Kelly-Anne (2013-11-01). "Do BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers Have Earlier Natural Menopause Than Their Noncarrier Relatives? Results From the Kathleen Cuningham Foundation Consortium for Research Into Familial Breast Cancer". Journal of Clinical Oncology. 31 (31): 3920–3925. doi:10.1200/jco.2013.49.3007. ISSN 0732-183X. 
  13. ^ Chen, Sining; Parmigiani, Giovanni (2007-04-10). "Meta-Analysis ofBRCA1andBRCA2Penetrance". Journal of Clinical Oncology. 25 (11): 1329–1333. doi:10.1200/jco.2006.09.1066. ISSN 0732-183X. 
  14. ^ Hendrickson, W. A.; Ward, K. B. (1975-10-27). "Atomic models for the polypeptide backbones of myohemerythrin and hemerythrin". Biochemical and Biophysical Research Communications. 66 (4): 1349–1356. doi:10.1016/0006-291x(75)90508-2. ISSN 1090-2104. PMID 5. 
  15. ^ "Prevalence and penetrance of BRCA1 and BRCA2 mutations in a population-based series of breast cancer cases". British Journal of Cancer. 83 (10): 1301–1308. doi:10.1054/bjoc.2000.1407. ISSN 0007-0920. 
"https://tr.wikipedia.org/w/index.php?title=Kullanıcı:Mirana_Gavami/deneme_tahtası&oldid=25478344" sayfasından alınmıştır