Bikalutamidin farmakolojisi

Vikipedi, özgür ansiklopedi

Bir steroid olmayan antiandrojen (nonsteroidal antiandrogen) (NSAA) olan bikalutamidin farmakolojisi iyi karakterize edilmiştir. Farmakodinamik açıdan bikalutamid, testosteron ve dihidrotestosteron (DHT) gibi androjenlerin biyolojik hedefi olan androjen reseptörünün (AR) seçici antagonisti olarak işlev görür. Androjen reseptörünü etkinleştirme kapasitesi yoktur. Androjen seviyelerini düşürmez ve başka önemli bir hormonal aktivitesi yoktur. İlaç, androjen reseptörü antagonist aktivitesi nedeniyle progonadotropik etkilere sahiptir ve androjen, östrojen ve nörosteroid üretimini ve seviyelerini artırabilir. Bu, indirekt östrojenik etkiler, cinsel işlevin korunması gibi avantajlar ve jinekomasti gibi dezavantajlarla, cerrahi ve tıbbi kastrasyona kıyasla bikalutamid monoterapisinin çeşitli farklılıklarıyla sonuçlanır. Bikalutamid, kanserde birikmiş mutasyonlar nedeniyle geç evre prostat kanserini paradoksal olarak uyarabilir. Monoterapi olarak kullanıldığında, bikalutamid östrojenik etkileri nedeniyle erkeklerde meme gelişimini indükleyebilir. Diğer antiandrojenlerin aksine, testisler ve fertilite üzerinde daha az olumsuz etkisi olabilir.

Farmakokinetik açıdan bikalutamid ağız yoluyla alındığında iyi emilir . Ancak yüksek dozlarda emilim azalır. 4 ila 12 hafta tedaviden sonra maksimum sabit seviyeye ulaşır. Bikalutamid, başlıca albümine olmak üzere geniş plazma protein bağlanması gösterir. Kan-beyin bariyerini geçer ve merkezi sinir sisteminde etkiler gösterir. Bikalutamid karaciğerde hidroksilasyon ve glukuronidasyon ile metabolize edilir. Bikalutamidin metabolitlerinin aktif olduğu bilinmemektedir. İlaç çok uzun bir biyolojik yarı ömre sahiptir: tek doz ile 6 gün ve tekrarlanan uygulama ile 7 ila 10 gün. Bikalutamid ve metabolitleri, esas olarak konjugatlar şeklinde idrar, dışkı ve safrada elimine edilir. Bikalutamidin farmakokinetiği gıda alımı, yaş, vücut ağırlığı, böbrek yetmezliği veya hafif-orta derecede karaciğer yetmezliğinden etkilenmez ancak etnik köken bazı durumlarda farmakokinetiğini etkileyebilir.

Farmakodinamik[değiştir | kaynağı değiştir]

Androjen ve progesteron reseptörlerinde bikalutamid ve diğer antiandrojenler
Antiandrojen AR PR-B
Ki (nM) IC50 (nM) Imax (%) IC50 (nM) Imax (%)
Bikalutamid 117 157 78 1.819 88
Siproteron asetat 14 26 48 >10.000 12
Hidroksiflutamid 27 15 83 2.013 90
Mifepriston 22 5 75 0.18 96
Notlar: IC50 değerleri fonksiyonel antagonizma içindir. I max, maksimum inhibisyondur. Kaynak:[1]
Steroid hormon reseptörlerinde bikalutamidin afinitesi
Molekül AR PR ER GR MR
Bikalutamid 14–54 3.500–7.200 >1,000,000 44.000–320.000 ≥360.000
Dihidrotestosteron 0,5–3,1 280–440 38.000–340.000 2.700–20.000 2.100–2.300
Notlar: Değerler bağlanma inhibisyonu (afinite) için Ki ya da IC50 (nM) 'dir. Kaynaklar:[2][3][4][5]

Antiandrojenik aktivite[değiştir | kaynağı değiştir]

W741L (konum 741, W➞L) mutant AR LBD ve (R)-bikalutamid protein-ligand kompleksinin kristal yapısı.[6]

Bikalutamid, androjen seks hormonları testosteron ve dihidrotestosteronun (DHT) ana biyolojik hedefi olan androjen reseptörünün (AR) seçici, kompetitif, tam antagonistidir (IC50= 159-243 nM).[7][8][9][10] Normal fizyolojik koşullarda androjen reseptörünü etkinleştirme kapasitesi yoktur. Androjen reseptörü üzerinde kompetitif antagonizmaya ek olarak, AR yıkımını hızlandırdığı da bulunmuştur ve bu etkiside, antiandrojen etkisine dahil olabilir.[11] Bikalutamidin aktivitesi (R) izomerindedir, (R) izomeri, (S) izomerine kıyasla androjen reseptörüne 30 kat daha fazla afiniteye sahiptir.[12] (R)-izomerin seviyesi, aynı zamanda, kararlı durumda (S)-izomerininkinden 100 kat daha yüksektir.[13][14]

Siproteron asetat (CPA) ve megestrol asetat gibi steroidal antiandrojenlerin (SAA) aksine, diğer steroid hormon reseptörleri (ER, PR, GR veya MR) ile önemli bir etkileşime girmez. Bu yüzden klinik olarak ilişkili ek, hedef dışı hormonal aktivite (östrojenik veya antiöstrojenik, progestojenik veya antiprogestojenik, glukokortikoid, antiglukokortikoid veya mineralokortikoid, antimineralokortikoid).[12][15][16][17] Bununla birlikte, bikalutamidin progesteron reseptörü (PR) için zayıf afiniteye sahip olduğu bildirilmiştir (AR'ye afinitesine kıyasla ~ 100 ila 500 kat daha düşük)[1][3][4][5] ve PR üzerinde de bir antagonist olarak işlev görür (bir çalışmaya göre ~ 12 kat daha düşük fonksiyonel inhibisyon).[1][18] Bu nedenle, klinik önemi bilinmemekle birlikte, bikalutamid antiprogestojenik aktiviteye de sahip olabilir.[1][18] Bikalutamid, 5α-redüktazı inhibe etmez ve androjen steroidogenezinde rol oynayan diğer enzimleri inhibe ettiği bilinmemektedir (örneğin, CYP17A1).[19] Her ne kadar bikalutamid östrojen reseptörlerine bağlanmasa da, erkeklerde monoterapi olarak kullanıldığında androjen reseptörü blokajına ikincil olarak östrojen seviyelerini artırabilir ve bu nedenle dolaylı olarak östrojen reseptörlerini bir dereceye kadar aktive edebilir ve dolayısıyla bazı dolaylı östrojenik etkilere sahip olabilir.[20] Ayrıca steroidal antiandrojenlerin aksine, bikalutamid vücuttaki androjen üretimini inhibe etmez veya baskılamaz (yani bir antigonadotropin veya steroidogenez inhibitörü olarak işlev görmez),[21] bunun yerine sadece androjen bağlanmasını bloke ederek ve bu yolla androjen reseptör aktivasyonunu engelleyerek antiandrojen etkisiri aracılık gösterir.[12][15]

Çekirdekte bulunan klasik AR'ye ek olarak, bikalutamid, aynı zamanda, potent bir ZIP9 (bir membran androjen reseptörü (mAR) ve çinko taşıyıcı protein) antagonisti olarak tanımlanmıştır (IC50 66.3 nM) (Testosteronun K d = 17.9 nM değerine kıyasla).[22] Bu protein prostat kanseri ve meme kanserinde rol aldığı düşünülmektedir.[23] Diğer yandan bikalutamid, başka bir mAR olan GPRC6A'nın aracılık ettiği testosteron sinyalini etkilememektedir.[24]

İlaç seviyeleri, androjen seviyeleri ve etkinlik[değiştir | kaynağı değiştir]

AR için bikalutamidin afinitesi, prostat bezindeki reseptörün ana endojen ligandı DHT'ye kıyasla yaklaşık 30 ila 100 kat daha düşüktür (IC50 ≈ 3.8 nM), .[10][25][26][27] Bununla birlikte, yeterince yüksek bikalutamid konsantrasyonları (1.000 ila 10.000 kat daha fazla), AR'nin DHT ve testosteron gibi androjenler tarafından aktivasyonunu ve buna bağlı olarak androjene duyarlı genlerin transkripsiyonunun ve ilişkili etkilerin artışını tamamen önleyebilir.[16][28][29][30] Kararlı durumda, testosteron düzeyleri için normal yetişkin erkek aralığına göre (300-1.000 ng/dL),[31] 50 mg/gün dozunda dolaşımdaki bikalutamid konsantrasyonları testosteron seviyesinden kabaca 600 ila 2.500 kat daha yüksek, 150 mg/gün dozunda yaklaşık 1.500 ila 8.000 kat daha yüksekken, bikalutamid konsantrasyonu, cerrahi kastrasyon uygulanmış erkeklerde bulunan ortalama testosteron düzeyine göre (15 ng/dL),[32] 50 mg/gün dozunda yaklaşık 42.000 kat daha yüksektir.[33][34][35][36][37]

Farklı dozlarda (mg/gün) bikalutamid monoterapisi ve kastrasyon monoterapisi ile medyan PSA düşüşü (%)[38]

Testosteron dolaşımdaki, DHT ise prostat bezindeki ana androjendir.[39] Dolaşımdaki DHT seviyeleri nispeten düşüktür ve testosteron seviyesinin yaklaşık %10'u kadardır.[39] Tersine, prostat bezindeki DHT konsantrasyonu dolaşımdaki DHT seviyesinden 8-10 kat daha yüksektir.[15][40] Bunun nedeni, prostat bezinde, testosterondan DHT oluşumunu çok verimli bir şekilde katalize eden[40] ve böylece intraprostatik testosteronun %90'ından fazlasının DHT'ye dönüştürülmesine yol açan yüksek 5α-redüktaz ekspresyonudur.[41][42] Testosterona göre DHT, biyo-assay'lerde 2,5 ila 10 kat daha potent bir AR agonistidir ve bu nedenle, kıyaslandığında çok daha güçlü bir androjendir.[43] Bu nedenle, AR sinyali prostat bezinde son derece yüksektir ve prostat kanseri tedavisinde bikalutamid monoterapisinin etkinliği, kabaca gonadotropin salgılayan hormon analoglarınınkine (GnRH analogları) denk bir şekilde[30][44][45][46] güçlü bir AR antagonize etme kapasitesi gösterir. Öte yandan, GnRH analoğu monoterapisi, prostat bezindeki DHT seviyesinde sadece %50 ila %60'lık bir azalma sağlar,[10][47] kombine androjen blokajı (CAB) (cerrahi hadım veya bir GnRH analogu ile bikalutamid kombinasyonu) ise prostat kanseri tedavisinde her iki modalitenin tek başına verilmiş haline göre önemli ölçüde daha etkilidir.[7][48] Bikalutamid monoterapisinin, prostat kanseri büyümesinin bir belirteci olan prostat spesifik antijeninin (PSA) dolaşımdaki seviyelerini 10 mg/gün dozunda %57 oranında, 30 mg/gün dozunda %73, 50 mg/gün dozunda %90, 100 mg/gün dozunda %97 ve 150 mg/gün dozunda %97 azalttığı bulunmuştur. 50 mg/gün dozunda CAB'nin bir parçası olarak verildiğinde ise PSA'da %97 azalma gözlemlenmiştir.[10] Bikalutamid monoterapisinin dolaşımdaki medyan PSA düzeylerini 100 mg/gün dozunda 3 ayda %86,7, 150 mg/gün dozunda %91.1, 200 mg/gün dozunda %93.8 azalttığı da bildirilmiştir.[38] 200 mg/gün monoterapi dozunun üzerinde, 600 mg/gün dozuna kadar PSA seviyelerindeki düşüşler bir platoya ulaşır.[18]

Birinci nesil NSAA'ların standart dozda kullanıldığı CAB tedavisinde, yüksek ilaç seviyelerine rağmen, AR için nispeten düşük afiniteleri nedeniyle, prostat bezinde DHT'nin %5 ila 10'u bloke olmamış kalabilir.[49][50][51] Buna uygun olarak, enzalutamid ve apalutamid gibi bikalutamide göre 5 ila 10 kat daha fazla afiniteye sahip ikinci nesil NSAA'lar kullanıldığında, prostat kanserinin tedavisinde bikalutamid bileşiğinden çok daha etkili olduğu tespit edilmiştir.[50] Bununla birlikte, enzalutamidin ömrü 3-4 kat daha fazla uzattığını söyleyen CAB bileşeni olarak bikalutamid ve enzalutamidi karşılaştıran TERRAIN ve STRIVE çalışmalarında, kullanılan enzalutamid dozu (160 mg), bikalutamid dozunun (50 mg) 3 katının üzerindeydi.[52][53] Sonuç olarak, bu çalışmada ve CAB için genelde kullanılan 50 mg/gün bikalutamid dozunun suboptimal olduğu öne sürülmüştür.[18][53] Bu, CAB bileşeni olarak 150 ila 200 mg/günlük bikalutamid kullanıldığında PSA azalmasındaki plato ile uyumludur.[18]

Kadınlarda erkeklere göre toplam testosteron seviyeleri 20 kat ve serbest testosteron seviyeleri 40 kat daha düşüktür.[54] Ek olarak, bikalutamid monoterapisi erkeklerde testosteron düzeylerini 2 kata kadar artırabilirken[46][55] kadınlarda testosteron düzeylerini artırmaz.[56][57][58] Bu nedenlerle, çok daha düşük dozlarda bikalutamid (örn. hirşutizm çalışmalarında 25 mg/gün) kadınlarda anlamlı antiandrojenik etkililiğe sahip bir şekilde kullanılabilir.[59][60][61][62]

Bikalutamid, hipotalamik-hipofiz-glandüler akslar ve cinsiyet hormonu üretimi.[63]
Erkeklerde bikalutamid ve testosteron seviyeleri
Dozlama Önce a Sonra Fark Değişiklik
10 mg/gün 400 ng/dL 490-520 ng/dL +90–120 ng/dL +21–29%
30 mg/gün 320 ng/dL 490–550 ng/dL +170–230 ng/dL +55–73%
50 mg/gün 370 ng/dL 550-610 ng/dL +180–240 ng/dL +46–62%
100 mg/gün 320 ng/dL 460–490 ng/dL +140–170 ng/dL +%45–55
150 mg/gün 290 ng/dL 460–490 ng/dL +170–200 ng/dL +60–70%
200 mg/gün 320 ng/dL 520–550 ng/dL +200–230 ng/dL +64–73%
Dipnotlar: a = 29 ila 85 günlük tedaviden sonra. Kaynaklar:[64]

AR'nin hipofiz bezi ve hipotalamusta bikalutamid tarafından bloke edilmesi, androjenlerin hipotalamik-hipofiz-gonadal (HPG) ekseninde negatif geri beslemesini engeller ve lüteinize edici hormon (LH) salgılanmasında ve LH seviyelerinde artışa neden olur.[65] Folikül uyarıcı hormon (FSH) seviyeleri, aksine, esasen değişmeden kalır.[66] LH düzeyindeki artış, androjen ve östrojen düzeylerinde yükselmeye yol açar.[67] 150 mg/gün dozda, bikalutamidin testosteron düzeylerini yaklaşık 1.5 ila 2 kat (%59-97 artış) ve östradiol düzeylerini yaklaşık 1.5 ila 2.5 kat (%65-146 artış) arttırdığı bulunmuştur.[46][55][62] DHT seviyeleri de daha az oranda (%24-30) olmak üzere, östradiol seviyelerindeki artışa ikincil olarak cinsiyet hormonu bağlayıcı globulin (SHBG) ve prolaktin konsantrasyonları da artar (sırasıyla %8-42 ve %40-65).[62][68][69] Erkeklerde bikalutamid monoterapisi ile üretilen estradiol konsantrasyonu, premenopozal bir kadının estradiol konsantrasyonlarına yakındır,[55] testosteron seviyesi ise genellikle normal erkek aralığının üst sınırında kalır ve nadiren onu aşar.[16][70] Günde 10 mg, 30 mg ve 50 mg dozlarında bikalutamidin, prostat kanserli erkeklerde cinsiyet hormonu seviyeleri üzerinde "orta derecede" bir etki gösterdiği bulunmuştur (bu, ilacın erkeklerde 10 mg/gün kadar düşük bir dozda klinik olarak anlamlı antiandrojen etkilerine sahip olduğuna dair bir göstergedir).[64][71] NSAA monoterapisi ile ilişkili yüksek gonadotropin ve gonadal steroid seviyeleri, "hipergonadotropik hipergonadizm" olarak tanımlanabilecek bir endokrin durumdur.[72][73]

Bikalutamid, androjen ve östrojen düzeylerini yalnızca erkeklerde artırır ve kadınlarda buna yol açmaz.[56][57][58] Bunun nedeni, androjen düzeylerinin kadınlarda nispeten daha düşük olması ve buna karşılık HPG aksında çok az veya hiç bazal baskı oluşturmamasıdır.[58] Polikistik over sendromu olan veya olmayan hirsutizmli kadınlarda 25 veya 50 mg/gün, 6 ila 12 ay bikalutamid tedavisinde total testosteron, serbest testosteron, dihidrotestosteron, östradiol, androstenedion (A4), dehidroepiandrosteron (DHEA), dehidroepiandrosteron sülfat (DHEA-S), 3α-androstanediol glukuronid (3α-ADG), progesteron, 17α-hidroksiprogesteron (17α-OHP), LH, FSH, prolaktin veya SHBG düzeylerinde minimal değişiklik olmuş veya hiç değişiklik olmamıştır.[74][75] Ancak polikistik over sendromlu kadınlarda yapılan bir çalışmada, 25 mg/gün bikalutamidin, toplam ve serbest testosteron düzeylerini anlamlı derecede azalttığı ve SHBG düzeylerini anlamlı derecede artırdığı bulunmuştur.[76] Kadınlarda hormon seviyelerindeki minimal değişikliklere ek olarak, bikalutamid monoterapisi erkeklerde gonadotropin ve cinsiyet hormonu seviyelerini artırsa da, bikalutamidin bir GnRH analoğu, östrojen veya progestojen gibi bir antigonadotropin ile kombine edilmesi durumunda, bu ilaçlar HPG aksında olumsuz geri bildirimi devam ettirdiği için bu durum ortaya çıkmayacaktır.[11][77][78][79]

Bikalutamid monoterapisi ile testosteron seviyelerinin yükselmesinin ancak neredeyse her zaman normal erkek aralığında kalmasının nedeninin, estradiolün güçlü bir şekilde antigonadotropik olması ve LH sekresyonunu sınırlama etkisiyle, eş zamanlı olarak artan estradiol seviyelerine bağlı olduğu düşünülmektedir.[65] Aslında, estradiol, gonadotropin salgısının testosterondan çok daha güçlü bir inhibitörüdür ve dolaşımdaki estradiol konsantrasyonları erkeklerde testosteronunkinden çok daha düşük olmasına rağmen, yine de estradiolün erkeklerde gonadotropin salgısının ana geri besleme düzenleyicisi olduğu söylenir.[80] Buna göre, antiöstrojenik aktiviteye sahip seçici bir östrojen reseptör modülatörü olan klomifenin, hipogonadizmli erkeklerde testosteron seviyelerini başlangıç değerlerinin %250'sine kadar arttırdığı bulunmuştur[81] ve normal erkeklerde klomifen tedavisi ile ilgili bir çalışmada testosteron seviyelerinde gonadotropinlerde görülen artışlara benzer şekilde FSH ve LH seviyelerinin sırasıyla %70-360 ve %200-700 arttığı bulunmuştur.[82][83] Sistemik veya dolaşımdaki estradiole ek olarak, hipotalamus ve hipofiz bezinde testosteronun estradiole lokal aromatizasyonu, gonadotropin sekresyonunun baskılanmasına katkıda bulunabilir.[80]

Bikalutamid erkeklerde arttırdığı testosteron düzeylerinin etkilerini daha fazlasıyla bloke eder ve bu prostat kanseri tedavisinde GnRH analoğu tedavisi kadar etkili olmasıyla kanıtlanmıştır.[44] Bununla birlikte, aksine, yüksek östrojen seviyelerinin etkileri bikalutamid tarafından karşılanmaz ve bu, ilacın erkeklerde feminize edici yan etkilerinden (örn., jinekomasti) büyük ölçüde sorumludur.[84]

Farmakokinetik[değiştir | kaynağı değiştir]

bikalutamid seviyeleri
50 mg/gün 150 mg/gün
C<sub>maks</sub></abbr> 0,77 μg/mL
(1,8 μmol/L) 		1,4 μg/mL
(3,3 μmol/L)
t<sub>maksimum</sub></abbr> 31 saat 39 saat
Css 8,85 μg/mL
(20,6 μmol/L) 		21,6–28,5 μg/mL
(50,2–66,3 μmol/L)
tss 4-12 hafta 4-12 hafta
Notlar: Tüm değerler (R)-bikalutamid içindir. Kaynaklar:[26][37]

Bikalutamidin farmakokinetiği; gıda, yaş, vücut ağırlığı, böbrek yetmezliği ve hafif-orta derecede karaciğer yetmezliğinden etkilenmez.[26][35] Bununla birlikte, bikalutamidin kararlı durum konsantrasyonlarının Japon bireylerde Kafkasyalılara göre daha yüksek olduğu gözlenmiştir, bu da bazı durumlarda etnisitenin bikalutamidin farmakokinetiğindeki farklılıklar ile ilişkili olabileceğini göstermektedir.[26]

Absorpsiyon[değiştir | kaynağı değiştir]

Bikalutamid, oral uygulamayı takiben büyük ölçüde ve iyi emilir,[26] ve emilimi yiyeceklerden etkilenmez.[21][85] İnsanlarda bikalutamidin mutlak biyoyararlanımı, suda çözünürlüğünün çok düşük olması ve dolayısıyla kullanılabilir bir intravenöz formülasyonun olmaması nedeniyle bilinmemektedir.[21][26] Bununla birlikte, bikalutamidin mutlak biyoyararlanımının hayvanlarda düşük dozlarda yüksek olduğu bulunmuştur (10 mg/kg'da farelerde %109; 1 mg/kg'da sıçanlarda %72; 0.1 mg/kg'da köpeklerde %100), ancak artan dozlarla biyoyararlanım azalır, yani bikalutamidin biyoyararlanımı yüksek dozlarda düşüktür (250 mg/kg'da sıçanlarda %10; 100 mg/kg'da köpeklerde %31).[26][86][87] Buna uygun olarak, insanlarda (R)-bikalutamidin emilimi yavaş ve kapsamlıdır ancak doyurulabilirdir,[36] kararlı durum seviyeleri 150 mg/gün'e kadar bir dozajda doğrusal olarak, daha yüksek dozlarda doğrusal olmayan şekilde artmaktadır.[26]

100 ila 200 mg/gün arasındaki daha yüksek dozlarda, bikalutamidin emilimi yaklaşık olarak doğrusaldır, 150 mg/gün'ün üzerinde doğrusallıktan küçük ama gittikçe artan bir sapma vardır.[88] (R)-bikalutamidin geometrik ortalama kararlı durum konsantrasyonları açısından, doğrusallıktan sapmalar 100, 150, 200 ve 300 mg/gün'lük dozlarda sırasıyla %4, %13, %17 ve %32 idi.[26] 300 mg/gün'ün üzerindeki bikalutamid dozları ile (R)-bikalutamidin kararlı durum seviyelerinde bir plato vardır ve buna bağlı olarak 300 ila 600 mg/gün bikalutamid dozları, dolaşımda benzer (R)-bikalutamid konsantrasyonları ve klinik olarak etkinlik, tolere edilebilirlik ve toksisite açısından benzer etkilerle sonuçlanır.[26][89] 150 mg/gün bikalutamide göre, (R)-bikalutamid seviyeleri 200 mg/gün'lük bir dozda yaklaşık %15, 300 mg/gün dozda yaklaşık %50 daha yüksektir.[89] (R)-bikalutamidin aksine, aktif olmayan enantiyomer (S)-bikalutamid çok daha hızlı emilir (aynı zamanda dolaşımdan da daha hızlı temizlenir).[26]

İlacın kararlı durum konsantrasyonlarına, dolaşımdaki (R)-bikalutamid seviyelerinin yaklaşık 10 ila 20 kat artan bir birikimi ile, dozajdan bağımsız olarak 4 ila 12 haftalık uygulamadan sonra ulaşılır.[35][36][66][90] Kararlı duruma ulaşmak için gereken bu nispeten uzun süre, bikalutamidin uzun eliminasyon yarı ömrünün bir sonucudur.[35] Tek 50 mg ve 150 mg bikalutamid dozlarıyla, (R)-bikalutamidin ortalama doruk konsantrasyonları (Cmax) sırasıyla 0,77 μg/mL (1,8 μmol/L) (31 saatte) ve 1,4 μg/mL (3,3 μmol/L) (39 saatte)'dir.[33][36] (R) -bikalutamid'in 50 mg/gün ve 150 mg/gün bikalutamid ile kararlı durum ortalama plazma konsantrasyonları (Css) sırasıyla 8,85 μg/mL (20,6 μmol/L) ve 21,6 μg/mL (50,2 μmol/L)'dir.[33][34][35][36] Başka bir çalışmada 150 mg/gün bikalutamid ile (R)-bikalutamidin ortalama plazma konsantrasyonları tedavinin 28 ve 84. günlerinde (4 ve 12. haftalarda) sırasıyla 19,4 μg/mL (45,1 μmol/L) ve 28,5 μg/mL (66,3 μmol/L) bulunmuştur.[37]

Dağılım[değiştir | kaynağı değiştir]

(R)-bikalutamidin kararlı durumdaki oral dağılım hacmi (V SS/F), tek bir 5 ila 80 mg'lık oral uygulama ile 22,53 ± 3,71 L ila 25,38 ± 2,69 L arasında değişir. Bikalutamid, proteine yüksek oranda bağlıdır (rasemik bikalutamid için %96,1, (R)-bikalutamid için %99,6), ve bu bağlanma esas olarak albümine olur.[26][91][92] SHBG'ye karşı ihmal edilebilir bir afiniteye sahiptir ve kortikosteroid bağlayıcı globuline afinitesi yoktur.[19]

Bikalutamidin doku dağılımı iyi karakterize edilmemiştir.[92] Bununla birlikte, bikalutamid ile yapılan dağılım çalışmaları, anabolik (örn. kas) dokularda tercihli (yani doku seçici) birikimin meydana gelmediğini göstermiştir.[93] İnsanlarda hepatik bikalutamid konsantrasyonları hakkında mevcut bir veri yoktur, ancak bir sıçan çalışması, oral bikalutamid tedavisinin, plazmaya göre karaciğerde 4 kat daha yüksek ilaç konsantrasyonları ile sonuçlandığını göstermiştir (ağızdan verilen ilaçlarda yaygın bir bulgudur, sebebi ise dolaşıma ulaşmadan önce geçilen hepatik portal sistemdir).[26][94] 150 mg/gün bikalutamid alan erkeklerde, ejakülattaki (R)-bikalutamid konsantrasyonu 4,9 μg/mL (11 μmol/L) olarak bulunmuş ve cinsel ilişki sırasında bir kadın partnere potansiyel olarak geçebilecek ilaç miktarı düşük olarak kabul edilmiştir (tahmini 0,3 μg/kg). Bu miktar laboratuvar hayvanlarının yavrularında değişiklikleri indüklemek için gereken miktarın altındadır.[34]

Hayvan araştırmalarına dayanarak, başlangıçta bikalutamidin kan-beyin bariyerini geçerek merkezi sinir sistemine geçemediği ve bu nedenle insanlarda periferik seçici bir antiandrojen olacağı düşünülüyordu.[16][95] Bu sonuç, bikalutamidin test edilen birçok hayvan türünde (sıçan ve köpekler dahil) LH ve testosteron seviyelerini arttırmamasıyla çıkarılmıştır.[16][95][96][97] AR antagonistleri normalde bunu hipotalamus ve hipofiz bezinde AR'yi, dolayısıyla HPG aksını inhibe ederek yapar.[65] Ancak insanlarda bikalutamidin LH ve testosteron düzeylerini, flutamid ve nilutamide göre karşılaştırılabilir bir ölçüde arttırdığı bulunmuştur.[26][65][98][99] Bu, 10 mg/gün'lük çok düşük bir dozda bile önemli ölçüde meydana gelir.[64] Bu nedenle, bikalutamidin merkezi sinir sistemine geçişinde türler arası farklılıklar olduğu, ilacın kan-beyin bariyerini geçtiği ve insanlarda merkezi işlevleri etkilediği görülmektedir.[26][99] Bu, erkeklerde artan testosteron seviyelerine rağmen sıcak basması ve cinsel ilginin azalması gibi bikalutamidin potansiyel yan etkilerini destekler niteliktedir.[100]

Metabolizma[değiştir | kaynağı değiştir]

Bikalutamidin metabolizması hepatik ve stereoselektiftir.[85][91] Aktif olmayan (S)-enantiyomeri esas olarak glukuronidasyon ile metabolize edilir ve dolaşımdan hızla temizlenir, aktif (R)-izomeri ise yavaş hidroksile edilir ve ardından glukuronidasyona tabi tutulur.[85] Buna göre, aktif (R)-enantiyomeri, (S)-izomerinden çok daha uzun bir eliminasyon yarı ömrüne sahiptir[12] ve dolaşımdaki (R)-bikalutamid seviyeleri tek bir dozdan sonra ve kararlı durumda (S)-bikalutamidinkinden sırasıyla 10-20 kat[36] ve 100 kat daha yüksektir[13][14] (R)-Bikalutamid, sitokrom P450 enzimi CYP3A4 tarafından neredeyse tamamen hidroksilasyon yoluyla (R)-hidroksibikalutamide metabolize edilir.[13][26][91] Bikalutamid ayrıca bir UDP- glukuroniltransferaz olan UGT1A9 tarafından glukuronide edilir[101] ve bu şekilde (R)-hidroksibikalutamidden, (R)-hidroksibikalutamid glukuronid oluşur.[26][101][102] Bikalutamidin aktif olmayan (S)-enantiyomerine benzer şekilde, (R)-hidroksibikalutamid glukuronide edilir ve dolaşımdan hızla temizlenir.[103] Bikalutamid metabolitlerinin herhangi birinin aktif olduğu bilinmemektedir.[91][104] Bikalutamid uygulamasını takiben, plazmada metabolitlerin sadece düşük konsantrasyonları saptanabilirken, değişmemiş bikalutamid baskın olarak bulunur.[26] Tek doz uygulamayla (R)-Bikalutamid 5,8 günlük uzun bir eliminasyon yarı ömrüne sahiptir,[70][105] tekrarlanan uygulama ile ise 7 ila 10 günlük bir eliminasyon yarı ömrüne sahip olur. Bu ise günde bir kez uygulama ile bikalutamid verilmesine izin verir.[106]

Eliminasyon[değiştir | kaynağı değiştir]

Bikalutamid dışkı (%43) ve idrar (%34) yoluyla elimine edilir.[85][91] Metabolitleri ise idrar ve safrada yaklaşık olarak eşit oranlarda elimine edilir.[63][87] Hem bikalutamid hem de metabolitleri esas olarak glukuronid konjugatları olarak atılır.[12]

Kaynakça[değiştir | kaynağı değiştir]

  1. ^ a b c d "Synthesis and biological activity of a novel series of nonsteroidal, peripherally selective androgen receptor antagonists derived from 1,2-dihydropyridono[5,6-g]quinolines". J. Med. Chem. 41 (4): 623-39. 1998. doi:10.1021/jm970699s. PMID 9484511. 
  2. ^ "Bone anabolic effects of S-40503, a novel nonsteroidal selective androgen receptor modulator (SARM), in rat models of osteoporosis". Biol. Pharm. Bull. 26 (11): 1563-9. November 2003. doi:10.1248/bpb.26.1563. PMID 14600402. 
  3. ^ a b "Tetrahydroquinolines as a novel series of nonsteroidal selective androgen receptor modulators: structural requirements for better physicochemical and biological properties". Bioorg. Med. Chem. Lett. 21 (21): 6310-3. 2011. doi:10.1016/j.bmcl.2011.08.118. PMID 21944856. 
  4. ^ a b "Design and synthesis of tricyclic tetrahydroquinolines as a new series of nonsteroidal selective androgen receptor modulators (SARMs)". Bioorg. Med. Chem. Lett. 21 (6): 1744-7. 2011. doi:10.1016/j.bmcl.2011.01.073. PMID 21349712. 
  5. ^ a b "(+)-(2R,5S)-4-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2,5-dimethyl-N-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3- yl]piperazine-1-carboxamide (YM580) as an orally potent and peripherally selective nonsteroidal androgen receptor antagonist". J. Med. Chem. 49 (2): 716-26. 2006. doi:10.1021/jm050293c. PMID 16420057. 
  6. ^ "Structural basis for antagonism and resistance of bicalutamide in prostate cancer". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 102 (17): 6201-6. April 2005. doi:10.1073/pnas.0500381102. PMC 1087923 $2. PMID 15833816. 
  7. ^ a b Singh SM, Gauthier S, Labrie F (February 2000). "Androgen receptor antagonists (antiandrogens): structure-activity relationships". Current Medicinal Chemistry. 7 (2): 211-47. doi:10.2174/0929867003375371. PMID 10637363. 
  8. ^ Balaj, K.C. (25 April 2016). Managing Metastatic Prostate Cancer In Your Urological Oncology Practice. Springer. ss. 24-25. ISBN 978-3-319-31341-2. 8 Eylül 2017 tarihinde kaynağından arşivlendi. 
  9. ^ Masiello D, Cheng S, Bubley GJ, Lu ML, Balk SP (July 2002). "Bicalutamide functions as an androgen receptor antagonist by assembly of a transcriptionally inactive receptor". The Journal of Biological Chemistry. 277 (29): 26321-6. doi:10.1074/jbc.M203310200 Özgürce erişilebilir. PMID 12015321. 
  10. ^ a b c d Denis, Louis (6 Aralık 2012). Antiandrogens in Prostate Cancer: A Key to Tailored Endocrine Treatment. Springer Science & Business Media. ss. 128, 158, 203, 231-232. ISBN 978-3-642-45745-6. 27 Temmuz 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Şubat 2022. At daily doses of 10, 30 and 50 mg decreases of this range were noted in 33%, 53% and 83% of treated patients. [% PSA decline: 10 mg: 57%; 30 mg: 73%; 50 mg: 90%; 100 mg: 97%; 150 mg: 97%; CAS: 97%.] 
  11. ^ a b "Androgen receptor localisation and turnover in human prostate epithelium treated with the antiandrogen, casodex". Journal of Molecular Endocrinology. 24 (3): 339-51. June 2000. doi:10.1677/jme.0.0240339. PMID 10828827. 
  12. ^ a b c d e Cancer Clinical Pharmacology. OUP Oxford. 5 Mayıs 2005. ss. 229-230. ISBN 978-0-19-262966-1. 10 Haziran 2016 tarihinde kaynağından arşivlendi. 
  13. ^ a b c Foye's Principles of Medicinal Chemistry. Lippincott Williams & Wilkins. 24 Ocak 2012. ss. 1372-1373. ISBN 978-1-60913-345-0. 3 Mayıs 2016 tarihinde kaynağından arşivlendi. 
  14. ^ a b Essential Cancer Pharmacology: The Prescriber's Guide. Lippincott Williams & Wilkins. 25 Ekim 2010. ss. 49-. ISBN 978-1-60913-704-5. 27 Temmuz 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Şubat 2022. 
  15. ^ a b c Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism. Lippincott Williams & Wilkins. 2001. ss. 1119, 1196, 1208. ISBN 978-0-7817-1750-2. 8 Eylül 2017 tarihinde kaynağından arşivlendi. 
  16. ^ a b c d e "The preclinical development of bicalutamide: pharmacodynamics and mechanism of action". Urology. 47 (1A Suppl): 13-25; discussion 29-32. January 1996. doi:10.1016/S0090-4295(96)80003-3. PMID 8560673. 
  17. ^ Androgens in Health and Disease. Springer Science & Business Media. 27 Mayıs 2003. ss. 25-. ISBN 978-1-59259-388-0. 27 Temmuz 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Şubat 2022. 
  18. ^ a b c d e "Enzalutamide and blocking androgen receptor in advanced prostate cancer: lessons learnt from the history of drug development of antiandrogens". Res Rep Urol. 10: 23-32. 2018. doi:10.2147/RRU.S157116. PMC 5818862 $2. PMID 29497605. 
  19. ^ a b Furr, Barry J. A. (Haziran 1995). "Casodex: Preclinical Studies and Controversies". Annals of the New York Academy of Sciences (İngilizce). 761 (1): 79-96. doi:10.1111/j.1749-6632.1995.tb31371.x. 
  20. ^ "Estrogenic side effects of androgen deprivation therapy". Reviews in Urology. 9 (4): 163-80. 2007. PMC 2213888 $2. PMID 18231613. The incidence of gynecomastia varies with the type and duration of ADT.65,83 For example, it is reported in 40% to 80% of men on estrogen therapy (eg, DES), 40% to 70% of men on antiandrogens (bicalutamide, flutamide, or nilutamide, including > 50% with high-dose bicalutamide [150 mg]), 25% of men on combined androgen blockade (LHRH with an antiandrogen), and 10% to 15% of men on LHRH alone or after orchiectomy.66 
  21. ^ a b c Medical Toxicology. Lippincott Williams & Wilkins. 2004. ss. 497, 521. ISBN 978-0-7817-2845-4. 11 Mayıs 2016 tarihinde kaynağından arşivlendi. 
  22. ^ "Testosterone/bicalutamide antagonism at the predicted extracellular androgen binding site of ZIP9". Biochim. Biophys. Acta. 1864 (12): 2402-2414. 2017. doi:10.1016/j.bbamcr.2017.09.012. PMID 28943399. 
  23. ^ "ZIP9, a novel membrane androgen receptor and zinc transporter protein". Gen. Comp. Endocrinol. 257: 130-136. 2017. doi:10.1016/j.ygcen.2017.04.016. PMID 28479083. 
  24. ^ "GPRC6A mediates the non-genomic effects of steroids". J. Biol. Chem. 285 (51): 39953-64. 2010. doi:10.1074/jbc.M110.158063. PMC 3000977 $2. PMID 20947496. 
  25. ^ "Research on reproductive medicine in the pharmaceutical industry". Human Fertility. 1 (1): 56-63. 2009. doi:10.1080/1464727982000198131. PMID 11844311. 
  26. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r "Bicalutamide: clinical pharmacokinetics and metabolism". Clinical Pharmacokinetics. 43 (13): 855-878. 2004. doi:10.2165/00003088-200443130-00003. PMID 15509184. These data indicate that direct glucuronidation is the main metabolic pathway for the rapidly cleared (S)-bicalutamide, whereas hydroxylation followed by glucuronidation is a major metabolic pathway for the slowly cleared (R)-bicalutamide. 
  27. ^ "Development of a second-generation antiandrogen for treatment of advanced prostate cancer". Science. 324 (5928): 787-90. 2009. doi:10.1126/science.1168175. PMC 2981508 $2. PMID 19359544. [...] bicalutamide has relatively low affinity for AR (at least 30-fold reduced relative to the natural ligand dihydrotestosterone (DHT)) (7), [...] 
  28. ^ Furr (1997). "Relative potencies of flutamide and 'Casodex'". Endocrine-Related Cancer. 4 (2): 197-202. doi:10.1677/erc.0.0040197. ISSN 1351-0088. 'Casodex' has been used in both models; in the Shionogi mammary tumour, an independent study by Darbre & King (1990) shows that a 1000-fold excess of 'Casodex' completely inhibits the response to 5α-DHT. Inspection of the data shown by Luo et al. suggests that at least a 10 000-fold excess of 'Casodex' and around a 3500-fold excess of hydroxyflutamide is required to achieve complete inhibition of 5α-DHT-stimulated growth. 
  29. ^ "The development of Casodex (bicalutamide): preclinical studies". European Urology. 29 Suppl 2 (2): 83-95. 1996. doi:10.1159/000473846. PMID 8717469. 
  30. ^ a b Drug Management of Prostate Cancer. Springer Science & Business Media. 14 Eylül 2010. ss. 56, 71-72, 75, 93. ISBN 978-1-60327-829-4. 27 Temmuz 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Şubat 2022. 
  31. ^ Practical Urology: Essential Principles and Practice: Essential Principles and Practice. Springer Science & Business Media. 10 Mayıs 2011. ss. 225-. ISBN 978-1-84882-034-0. 1 Şubat 2022 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Şubat 2022. Normal reference ranges for serum total testosterone in adult men is generally considered to be 300–1,000 ng/dL (10–35 nmol/L). 
  32. ^ Multidisciplinary Management of Prostate Cancer: The Role of the Prostate Cancer Unit. Springer Science & Business Media. 11 Nisan 2014. ss. 106-. ISBN 978-3-319-04385-2. 1 Şubat 2022 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Şubat 2022. The standard castrate level is <50 ng/dl. It was defined more than 40 years ago, when testosterone level testing was limited. However, current testing methods using chemiluminescence have found that the mean value of testosterone after surgical castration is 15 ng/dL. 
  33. ^ a b c "Casodex® (bicalutamide) Tablets" (PDF). FDA. 27 Şubat 2017 tarihinde kaynağından (PDF) arşivlendi. 
  34. ^ a b c "COSUDEX® (bicalutamide) 150 mg tablets". TGA. 14 Eylül 2016 tarihinde kaynağından arşivlendi. 
  35. ^ a b c d e "Pharmacodynamics and pharmacokinetics of bicalutamide: defining an active dosing regimen". Urology. 47 (1A Suppl): 26-8; discussion 29-32. January 1996. doi:10.1016/S0090-4295(96)80004-5. PMID 8560674. 
  36. ^ a b c d e f "Bicalutamide 150 mg: a review of its use in the treatment of locally advanced prostate cancer" (PDF). Drugs. 66 (6): 837-50. 2006. doi:10.2165/00003495-200666060-00007. PMID 16706554. 28 Ağustos 2016 tarihinde kaynağından (PDF) arşivlendi. Erişim tarihi: 23 Kasım 2017. 
  37. ^ a b c "Exploratory study of drug plasma levels during bicalutamide 150 mg therapy co-administered with tamoxifen or anastrozole for prophylaxis of gynecomastia and breast pain in men with prostate cancer". Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 56 (4): 415-20. 2005. doi:10.1007/s00280-005-1016-1. PMID 15838655. 28 Ağustos 2021 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Şubat 2022. 
  38. ^ a b "Bicalutamide dosages used in the treatment of prostate cancer". Prostate. 39 (1): 47-53. April 1999. doi:10.1002/(SICI)1097-0045(19990401)39:1<47::AID-PROS8>3.0.CO;2-X. PMID 10221266. 
  39. ^ a b Prostate Cancer: Biology, Genetics, and the New Therapeutics. Springer Science & Business Media. 10 Kasım 2007. ss. 365-. ISBN 978-1-59745-224-3. 20 Mayıs 2016 tarihinde kaynağından arşivlendi. 
  40. ^ a b Williams Textbook of Endocrinology. Elsevier Health Sciences. 30 Kasım 2015. ss. 704-708, 711, 1104. ISBN 978-0-323-29738-7. 27 Temmuz 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Şubat 2022. 
  41. ^ Atlas of the Prostate. Springer Science & Business Media. 6 Aralık 2012. ss. 5, 190. ISBN 978-1-4615-6505-5. 1 Şubat 2022 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Şubat 2022. 
  42. ^ Testosterone: Action – Deficiency – Substitution. Springer Science & Business Media. 6 Aralık 2012. ss. 130, 276. ISBN 978-3-642-72185-4. 27 Temmuz 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Şubat 2022. 
  43. ^ Handbook of Drug Interactions: A Clinical and Forensic Guide. Springer Science & Business Media. 18 Eylül 2011. ss. 656-. ISBN 978-1-61779-222-9. 
  44. ^ a b Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles and Practice. Lippincott Williams & Wilkins. 8 Kasım 2010. ss. 679-680. ISBN 978-1-60547-431-1. 27 Temmuz 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Şubat 2022. From a structural standpoint, antiandrogens are classified as steroidal, including cyproterone [acetate] (Androcur) and megestrol [acetate], or nonsteroidal, including flutamide (Eulexin, others), bicalutamide (Casodex), and nilutamide (Nilandron). The steroidal antiandrogens are rarely used. 
  45. ^ Prostate Cancer: Science and Clinical Practice. Elsevier Science. 29 Eylül 2015. ss. 516-521, 534-540. ISBN 978-0-12-800592-7. 8 Eylül 2017 tarihinde kaynağından arşivlendi. 
  46. ^ a b c Yen & Jaffe's Reproductive Endocrinology: Physiology, Pathophysiology, and Clinical Management. Elsevier Health Sciences. 28 Ağustos 2013. ss. 688-. ISBN 978-1-4557-5972-9. 27 Temmuz 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Şubat 2022. Bone density improves in men receiving bicalutamide, most likely secondary to the 146% increase in estradiol and the fact that estradiol is the major mediator of bone density in men. 
  47. ^ "Daily dosing with flutamide or Casodex exerts maximal antiandrogenic activity". Urology. 50 (6): 913-9. December 1997. doi:10.1016/S0090-4295(97)00393-2. PMID 9426723. 
  48. ^ "Antiandrogens in the treatment of prostate cancer". European Urology. 51 (2): 306-13; discussion 314. February 2007. doi:10.1016/j.eururo.2006.08.043. PMID 17007995. 
  49. ^ "Combined blockade of testicular and locally made androgens in prostate cancer: a highly significant medical progress based upon intracrinology". J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 145: 144-56. January 2015. doi:10.1016/j.jsbmb.2014.05.012. PMID 24925260. 
  50. ^ a b "Androgen Receptor-Targeted Treatments for Prostate Cancer: 35 Years' Progress with Antiandrogens". J. Urol. 200 (5): 956-966. May 2018. doi:10.1016/j.juro.2018.04.083. PMID 29730201. 
  51. ^ Student (2019). "Anti-androgen hormonal therapy for cancer and other diseases". European Journal of Pharmacology. 866: 172783. doi:10.1016/j.ejphar.2019.172783. ISSN 0014-2999. PMID 31712062. 
  52. ^ "The evolving role of enzalutamide on the treatment of prostate cancer". Future Oncol. 12 (5): 607-16. March 2016. doi:10.2217/fon.15.351. PMC 5551941 $2. PMID 26839021. 
  53. ^ a b "Striving Toward a Cure for Prostate Cancer". J. Clin. Oncol. 34 (18): 2075-8. June 2016. doi:10.1200/JCO.2015.66.3146. PMID 27022121. 
  54. ^ "Physiology and Disorders of Puberty". Williams Textbook of Endocrinology. 14. Philadelphia, PA: Elsevier. 6 Aralık 2019. ss. 1023-1164. ISBN 9780323555968. 1 Şubat 2022 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Şubat 2022. 
  55. ^ a b c Osteoporosis. Academic Press. 8 Kasım 2007. ss. 1354-. ISBN 978-0-08-055347-4. 11 Haziran 2016 tarihinde kaynağından arşivlendi. 
  56. ^ a b Insulin Resistance and Polycystic Ovarian Syndrome: Pathogenesis, Evaluation, and Treatment. Springer Science & Business Media. 21 Aralık 2009. ss. 75-. ISBN 978-1-59745-310-3. 19 Mayıs 2016 tarihinde kaynağından arşivlendi. 
  57. ^ a b Reproductive Endocrinology and Infertility: Integrating Modern Clinical and Laboratory Practice. Springer Science & Business Media. 23 Mart 2010. ss. 163-. ISBN 978-1-4419-1436-1. 4 Temmuz 2014 tarihinde kaynağından arşivlendi. 
  58. ^ a b c GnRH, GnRH Analogs, Gonadotropins and Gonadal Peptides. CRC Press. 15 Kasım 1993. ss. 455-456. ISBN 978-0-203-09205-7. 27 Temmuz 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Şubat 2022. [...] when male levels of androgens are achieved in plasma, their effects on gonadotropin secretion are similar in women and men. [...] administration of flutamide in a group of normally-cycling women produced a clinical improvement of acne and hirsutism without any significant hormonal change. [...] All these data emphasize that physiological levels of androgens have no action on the regulation of gonadotropins in normal women. [...] Androgens do not directly play a role in gonadotropin regulation [in women]. 
  59. ^ Evidence-Based Dermatology. John Wiley & Sons. 22 Ocak 2009. ss. 529-. ISBN 978-1-4443-0017-8. 2 Mayıs 2016 tarihinde kaynağından arşivlendi. 
  60. ^ "Update on idiopathic hirsutism: diagnosis and treatment". Acta Clinica Belgica. 68 (4): 268-74. 2013. doi:10.2143/ACB.3267. PMID 24455796. 
  61. ^ Costanzo Giulio Moretti, Laura Guccione, Paola Di Giacinto, Amalia Cannuccia, Chiara Meleca, Giulia Lanzolla, Aikaterini Andreadi, Davide Lauro (2016), Efficacy and Safety of Myo-Inositol Supplementation in the Treatment of Obese Hirsute PCOS Women: Comparative Evaluation with OCP+Bicalutamide Therapy, doi:10.1210/endo-meetings.2016.RE.5.SUN-153  Bilinmeyen parametre |doikırık= görmezden gelindi (yardım)[ölü/kırık bağlantı]
  62. ^ a b c "Clinical pharmacokinetics of the antiandrogens and their efficacy in prostate cancer". Clinical Pharmacokinetics. 34 (5): 405-17. May 1998. doi:10.2165/00003088-199834050-00005. PMID 9592622. 
  63. ^ a b "Bicalutamide (Casodex) in the treatment of prostate cancer". Expert Review of Anticancer Therapy. 4 (1): 37-48. February 2004. doi:10.1586/14737140.4.1.37. PMID 14748655. In contrast, the incidence of diarrhea was comparable between the bicalutamide and placebo groups (6.3 vs. 6.4%, respectively) in the EPC program [71].  Kaynak hatası: Geçersiz <ref> etiketi: "pmid14748655" adı farklı içerikte birden fazla tanımlanmış (Bkz: Kaynak gösterme)
  64. ^ a b c "Casodex 10-200 mg daily, used as monotherapy for the treatment of patients with advanced prostate cancer. An overview of the efficacy, tolerability and pharmacokinetics from three phase II dose-ranging studies. Casodex Study Group". Eur. Urol. 33 (1): 39-53. 1998. doi:10.1159/000019526. PMID 9471040. 1 Şubat 2022 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Şubat 2022. 
  65. ^ a b c d "Nonsteroidal antiandrogens: a therapeutic option for patients with advanced prostate cancer who wish to retain sexual interest and function". BJU International. 87 (1): 47-56. January 2001. doi:10.1046/j.1464-410x.2001.00988.x. PMID 11121992. 
  66. ^ a b DeVita, Hellman, and Rosenberg's Cancer: Principles & Practice of Oncology. Wolters Kluwer Health. 7 Ocak 2015. ss. 1142-. ISBN 978-1-4698-9455-3. 27 Temmuz 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Şubat 2022. 
  67. ^ "Effects on the endocrine system of long-term treatment with the non-steroidal anti-androgen Casodex in patients with benign prostatic hyperplasia". British Journal of Urology. 75 (3): 335-40. March 1995. doi:10.1111/j.1464-410X.1995.tb07345.x. PMID 7537602. 
  68. ^ "Endocrine profiles during administration of the new non-steroidal anti-androgen Casodex in prostate cancer". Clin. Endocrinol. (Oxf). 41 (4): 525-30. October 1994. doi:10.1111/j.1365-2265.1994.tb02585.x. PMID 7525125. 
  69. ^ "Bicalutamide monotherapy preserves bone mineral density, muscle strength and has significant health-related quality of life benefits for osteoporotic men with prostate cancer". BJU Int. 107 (12): 1923-9. June 2011. doi:10.1111/j.1464-410X.2010.09726.x. PMID 20950306. 
  70. ^ a b Campbell-Walsh Urology: Expert Consult Premium Edition: Enhanced Online Features and Print, 4-Volume Set. Elsevier Health Sciences. 25 Ağustos 2011. ss. 2938-2939, 2946. ISBN 978-1-4160-6911-9. 5 Mayıs 2016 tarihinde kaynağından arşivlendi. 
  71. ^ "Casodex (ICI 176,334), a new, non-steroidal anti-androgen. Early clinical results". Hormone Research. 32 Suppl 1: 77-81. 1989. doi:10.1159/000181316. PMID 2515147. 
  72. ^ Peptides and Non Peptides of Oncologic and Neuroendocrine Relevance: From Basic to Clinical Research. Springer Science & Business Media. 6 Aralık 2012. ss. 231-. ISBN 978-88-470-2085-6. 1 Şubat 2022 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Şubat 2022. Pure anti-androgens can be given as monotherapy in the attempt to avoid the side effects caused by androgen-suppressive therapies (loss of libido, impotency, osteoporosis, pathological fractures, decrease of muscle mass and tone, progressive anaemia, asthenia, and depression) (Tyrrell, 1992). The use of these compounds in patients with intact gonads induces a condition of hypergonadotrophic hypergonadism, which allows high circulating levels of testosterone to be maintained. 
  73. ^ "Effect of flutamide or cyproterone acetate on pituitary and testicular hormones in normal men". J. Clin. Endocrinol. Metab. 59 (5): 963-9. November 1984. doi:10.1210/jcem-59-5-963. PMID 6237116. Since FLU is devoid of intrinsic hormonal activity, its antiandrogenic property leads to increased serum testosterone (T) levels and elevated gonadotropin values. The effect of this unique endocrine situation, which may be described as "hypergonadotropic hypergonadism." 
  74. ^ "New alternative treatment in hirsutism: bicalutamide 25 mg/day". Gynecol. Endocrinol. 16 (1): 63-6. February 2002. doi:10.1080/gye.16.1.63.66. PMID 11915584. 
  75. ^ "Combined Oral Contraception and Bicalutamide in Polycystic Ovary Syndrome and Severe Hirsutism: A Double-Blind Randomized Controlled Trial". J. Clin. Endocrinol. Metab. 103 (3): 824-838. March 2018. doi:10.1210/jc.2017-01186. PMID 29211888. 
  76. ^ "Serum C-reactive protein (CRP) levels and insulin resistance in non-obese women with polycystic ovarian syndrome, and effect of bicalutamide on hirsutism, CRP levels and insulin resistance". Horm. Res. 62 (6): 283-7. 2004. doi:10.1159/000081973. PMID 15542929. 
  77. ^ Williams Textbook of Endocrinology. Elsevier Health Sciences. 1 Ocak 2016. ss. 752-. ISBN 978-0-323-29738-7. 27 Temmuz 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Şubat 2022. GnRH analogues, both agonists and antagonists, severely suppress endogenous gonadotropin and testosterone production [...] Administration of GnRH agonists (e.g., leuprolide, goserelin) produces an initial stimulation of gonadotropin and testosterone secretion (known as a "flare"), which is followed in 1 to 2 weeks by GnRH receptor downregulation and marked suppression of gonadotropins and testosterone to castration levels. [...] To prevent the potential complications associated with the testosterone flare, AR antagonists (e.g., bicalutamide) are usually coadministered with a GnRH agonist for men with metastatic prostate cancer.399 
  78. ^ "Reduction in undesired sexual hair growth with anandron in male-to-female transsexuals—experiences with a novel androgen receptor blocker". Clinical and Experimental Dermatology. 14 (5): 361-3. 1989. doi:10.1111/j.1365-2230.1989.tb02585.x. PMID 2612040. 
  79. ^ "Merits and considerations in the use of anti-androgen". Journal of Steroid Biochemistry. 31 (4B): 731-7. 1988. doi:10.1016/0022-4731(88)90024-6. PMID 3143862. 
  80. ^ a b Endocrinology Adult and Pediatric: Reproductive Endocrinology. Elsevier Health Sciences. 7 Mayıs 2013. ISBN 978-0-323-22152-8. 25 Temmuz 2014 tarihinde kaynağından arşivlendi. Nonsteroidal antiandrogens (e.g., flutamide and nilutamide) are also used, but they increase gonadotropin secretion, causing increased secretion of testosterone and estradiol.119 The latter is desirable in this context, as it has feminizing effects. 
  81. ^ Bach (2016). "Adjunct Management of Male Hypogonadism". Current Sexual Health Reports. 8 (4): 231-239. doi:10.1007/s11930-016-0089-7. ISSN 1548-3584. 
  82. ^ "Short- and long-term effects of clomiphene citrate on the pituitary-testicular axis". J. Clin. Endocrinol. Metab. 33 (6): 970-9. 1971. doi:10.1210/jcem-33-6-970. PMID 5135636. Increase in serum LH levels ranged from 200–700% during the initial 21 days of clomiphene administration but then plateaued. Serum FSH levels exhibited a similar plateau after 35 days, with maximum titers 70–360% over control. The range in serum testosterone increments after 7 and 51 days of clomiphene administration was similar to that observed in serum gonadotrophin levels. 
  83. ^ Clinical Neuroendocrinology. Elsevier. 2 Aralık 2012. s. 239. ISBN 978-0-323-14429-2. 1 Şubat 2022 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Şubat 2022. From the studies of Santen et al. (1971), it seems that a longer period of administration (51 days in their study) would cause an even greater rise in FSH and LH (70–360% and 200–700%, respectively). 
  84. ^ "Treatment of bicalutamide-induced breast events". Expert Review of Anticancer Therapy. 7 (12): 1773-9. December 2007. doi:10.1586/14737140.7.12.1773. PMID 18062751. 
  85. ^ a b c d Molecular Therapies of Cancer. Springer. 22 Temmuz 2015. ss. 318-. ISBN 978-3-319-13278-5. 27 Temmuz 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Şubat 2022. Compared to flutamide and nilutamide, bicalutamide has a 2-fold increased affinity for the Androgen Receptor, a longer half-life, and substantially reduced toxicities. Based on a more favorable safety profile relative to flutamide, bicalutamide is indicated for use in combination therapy with a Gonadotropin Releasing Hormone analog for the treatment of advanced metastatic prostate carcinoma. 
  86. ^ "The pharmacokinetics of Casodex in laboratory animals". Xenobiotica. 21 (10): 1347-55. October 1991. doi:10.3109/00498259109043209. PMID 1796611. 
  87. ^ a b "Development and validation of a highly sensitive LC-MS/MS-ESI method for the determination of bicalutamide in mouse plasma: application to a pharmacokinetic study". Biomed Chromatogr. 26 (12): 1589-95. December 2012. doi:10.1002/bmc.2736. PMID 22495777. 
  88. ^ "Bicalutamide (Casodex) in the treatment of prostate cancer: history of clinical development". The Prostate. 34 (1): 61-72. January 1998. doi:10.1002/(SICI)1097-0045(19980101)34:1<61::AID-PROS8>3.0.CO;2-N. PMID 9428389. 
  89. ^ a b "Tolerability, efficacy and pharmacokinetics of bicalutamide 300 mg, 450 mg or 600 mg as monotherapy for patients with locally advanced or metastatic prostate cancer, compared with castration". BJU International. 98 (3): 563-72. September 2006. doi:10.1111/j.1464-410X.2006.06275.x. PMID 16771791. 
  90. ^ "Clinical progress with a new antiandrogen, Casodex (bicalutamide)". Eur. Urol. 29 Suppl 2 (2): 96-104. 1996. doi:10.1159/000473847. PMID 8717470. 
  91. ^ a b c d e Foye's Principles of Medicinal Chemistry. Lippincott Williams & Wilkins. 2008. ss. 121, 1288, 1290. ISBN 978-0-7817-6879-5. 8 Eylül 2017 tarihinde kaynağından arşivlendi. 
  92. ^ a b Physicians' Cancer Chemotherapy Drug Manual 2013. Jones & Bartlett Publishers. 28 Aralık 2012. ss. 51-. ISBN 978-1-284-04039-5. 27 Temmuz 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Şubat 2022. 
  93. ^ Nuclear Receptors: Current Concepts and Future Challenges. Springer Science & Business Media. 11 Mart 2010. ss. 160, 167. ISBN 978-90-481-3303-1. 10 Haziran 2016 tarihinde kaynağından arşivlendi. 
  94. ^ The Cardioprotective Role of HRT: A Clinical Update. CRC Press. 15 Mayıs 1996. ss. 14-. ISBN 978-1-85070-740-0. 1 Şubat 2022 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Şubat 2022. 
  95. ^ a b "Androgen receptor antagonists for prostate cancer therapy". Endocrine-Related Cancer. 21 (4): T105-18. August 2014. doi:10.1530/ERC-13-0545. PMID 24639562. 
  96. ^ ""Casodex" (ICI 176,334)--a new, pure, peripherally-selective anti-androgen: preclinical studies". Hormone Research. 32 Suppl 1 (1): 69-76. 1989. doi:10.1159/000181315. PMID 2533159. 
  97. ^ "ICI 176,334: a novel non-steroidal, peripherally selective antiandrogen". The Journal of Endocrinology. 113 (3): R7-9. June 1987. doi:10.1677/joe.0.113R007. PMID 3625091. 
  98. ^ "Bicalutamide in the treatment of advanced prostatic carcinoma: a phase II noncomparative multicenter trial evaluating safety, efficacy and long-term endocrine effects of monotherapy". The Journal of Urology. 154 (6): 2110-4. December 1995. doi:10.1016/S0022-5347(01)66709-0. PMID 7500470. 
  99. ^ a b "Expanding the therapeutic use of androgens via selective androgen receptor modulators (SARMs)". Drug Discovery Today. 12 (5–6): 241-8. March 2007. doi:10.1016/j.drudis.2007.01.003. PMC 2072879 $2. PMID 17331889. 
  100. ^ "What implications do the tolerability profiles of antiandrogens and other commonly used prostate cancer treatments have on patient care?". Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. 132 Suppl 1: S27-35. August 2006. doi:10.1007/s00432-006-0134-4. PMID 16896883. 
  101. ^ a b "Enantiomer selective glucuronidation of the non-steroidal pure anti-androgen bicalutamide by human liver and kidney: role of the human UDP-glucuronosyltransferase (UGT)1A9 enzyme". Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology. 113 (2): 92-102. August 2013. doi:10.1111/bcpt.12071. PMC 3815647 $2. PMID 23527766. 
  102. ^ "An evaluation of bicalutamide in the treatment of prostate cancer". Expert Opinion on Pharmacotherapy. 3 (9): 1313-28. September 2002. doi:10.1517/14656566.3.9.1313. PMID 12186624. The clearance of bicalutamide occurs pre- dominantly by hepatic metabolism and glucuronidation, with excretion of the resulting inactive metabolites in the urine and faces. 
  103. ^ Handbook of Clinical Drug Data. Canadian Medical Association Journal. 128. McGraw Hill Professional. 22 Ağustos 2001. s. 245. ISBN 978-0-07-138942-6. PMC 1875767 $2. PMID 20313924. 27 Temmuz 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Şubat 2022. With an oral dose of 50 mg/day, bicalutamide attains a peak serum level of 8.9 mg/L (21 μmol/L) 31 hr after a dose at steady state. CI of (R)-bicalutamide is 0.32 L/hr. The active (R)-enantiomer of bicalutamide is oxidized to an inactive metabolite, which, like the inactive (S)-enantiomer, is glucuronidated and cleared rapidly by elimination in the urine and feces.165 
  104. ^ "Nilutamide: an antiandrogen for the treatment of prostate cancer". The Annals of Pharmacotherapy. 31 (1): 65-75. 1997. doi:10.1177/106002809703100112. PMID 8997470. page 67: Currently, information is not available regarding the activity of the major urinary metabolites of bicalutamide, bicalutamide glucuronide, and hydroxybicalutamide glucuronide. 
  105. ^ Mosby's 2014 Nursing Drug Reference – Elsevieron VitalSource. Elsevier Health Sciences. 17 Nisan 2013. ss. 193-194. ISBN 978-0-323-22267-9. 27 Temmuz 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Şubat 2022. 
  106. ^ Hormone Therapy in Breast and Prostate Cancer. Springer Science & Business Media. 5 Şubat 2010. ss. 350-. ISBN 978-1-59259-152-7. 29 Mayıs 2016 tarihinde kaynağından arşivlendi. 
"https://tr.wikipedia.org/w/index.php?title=Bikalutamidin_farmakolojisi&oldid=32494710" sayfasından alınmıştır