İçeriğe atla

Asetilsistein

Vikipedi, özgür ansiklopedi
L-asetilsistein

Asetilsistein ( N-asetil-L-sistein veya N-asetilsistein, kısa adıyla NAC) aminoasit olan L-sisteinin asetillenmiş varyantı olan N-asetilsistein (NAC), mükemmel bir Tiyol yani sülfhidril (SH) grubu kaynağıdır ve vücutta glutatyon (GSH) sentezini uyarabilen, detoksifikasyonu teşvik edebilen ve doğrudan serbest radikal temizleyiciler olarak hareket edebilen metabolitlere dönüştürülür.[1] Ayrıca karbonmonoksit ve x-ışını kontrastları gibi serbest radikallerin oluşumuna neden olabilen çeşitli maddelerin toksisitesiyle mücadele etmek için kullanılmıştır. En çok Allium türündeki bitkilerde, özellikle soğan bitkisinde bulunur ( Allium cepa , 45 mg NAC/kg). NAC molekülündeki sülfidril grubu (–SH) doğrudan reaktif oksijen türlerini (ROS) temizler, N-metil-D-aspartat (NMDA) ve α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropionik asit (AMPA) reseptörlerinin redoks durumunu düzenler (nörotransmitter etkisi) ve sitokin sentezini düzenlemek için aktif B hücrelerinin nükleer faktörü kappa-hafif zincir güçlendiricisini (NF-κB) inhibe eder (anti/pro-inflamatuar etki). GSH'nin kendisinden farklı olarak, NAC daha iyi oral ve topikal biyoyararlanıma sahiptir.[2] NAC'nin uygulanması tarihsel olarak çeşitli solunum yolu hastalıklarında mukolitik yani mukoaktif bir ajan olarak olmuştur; asetaminofen diğer adıyla parasetamolün yani Ağrı kesici (analjezik) ve ateş düşürücü (antipiretik) etkiye sahip ilaç kaynaklı hepatotoksisite (karaciğer zehirlenmesi) tedavisinin temel dayanağıdır. N-asetilsistein ayrıca, hem karaciğeri hem de böbreği hasardan koruyabilen bir ajan olarak ve metallerin eliminasyonunu artırmak için bir müdahale olarak, akut ağır metal zehirlenmesinin tedavisinde bir şelatlama ajanı olarak bazı klinik yararlılıklara sahip gibi görünmektedir. Bununla birlikte, HIV enfeksiyonu, kanser, kalp hastalığı ve sigara içme gibi azalmış GSH veya oksidatif stres ile karakterize edilen durumlarda da yararlı etkileri olduğu görülmektedir.[1]

Damar içi, ağız veya buhar yoluyla alınabilmektedir.[3] Cildin kızarması ve kaşıntı sık görülen yan etkilerdir. Jenerik ilaç olarak kullanılabilir, pahalı değildir.[4]

Oral ve Parenteral yollarla ekleme tarihi 1999 (TRS 895)'da ATC kodu V03AB23 cinsiyet fark etmeksizin Ergen ve Yetişkin yaş grubunda Analjeziklerin, ateş düşürücülerin, nonsteroid antiinflamatuar ilaçların belirsiz bir amacına maruz kalma alanında Zehirlenmelerde Kullanılan Panzehirler ve Diğer Maddeler başlığı adı altında, spesifik ilaç alt başlığında güncel olarak Enjeksiyon: 10 mL ampulde 200 mg/mL. Oral sıvı: %10 [c]; %20 [c]. şeklinde kullanım yolu ve dozajı yayınlanmış Molekül DSÖ'nün Temel İlaçlar Listesi'nde yer almaktadır.[5]

Hastalıklar üzerinde NAC

[değiştir | kaynağı değiştir]

N-asetilsistein, L-sistein amino asidinin asetillenmiş çeşididir ve yaygın olarak kullanılır. Asetaminofen doz aşımı için spesifik panzehir. Bilimsel kanıtlarla desteklenen N-asetilsistein takviyesinin diğer uygulamaları arasında kronik obstrüktif akciğer hastalığının alevlenmesinin önlenmesi, görüntüleme sırasında kontrastın neden olduğu böbrek hasarının önlenmesi yer alır. Prosedürler, enfeksiyondan önce başlandığında İnfluenza virüsünden kaynaklanan hastalığın hafifletilmesi, pulmoner fibrozun tedavisi ve klomifen dirençli hastalarda kısırlığın tedavisi polikistik over sendromu. Ön çalışmalar N-asetilsisteinin de bir etkiye sahip olabileceğini düşündürmektedir. Kanser kemopreventif rolü, Helicobacter pylori'nin yok edilmesinde yardımcı madde ve böbrek diyalizi hastalarında gentamisin kaynaklı işitme kaybının profilaksisinde rol oynar.[6]

Üretimi

[değiştir | kaynağı değiştir]

Sistein hem biyolojik hem de ticari olarak önemli bir amino asittir. Çoğu amino asit endüstriyel olarak mikrobiyal fermantasyonla üretilmesine rağmen, L- sistein esas olarak protein hidrolizi (ekstraksiyonu) ile üretilmiştir. L-Sistein, keratinin asit hidrolizatlarından elde edilmiştir. İnsan saçı ve domuz kılı, kaz ve ördek tüyü, hayvan boynuz ve tırnaklar kısacası keratin bazlı yapılardan üretilmekte olup bunlar bol miktarda L-sistein içeren yapısal proteindir. Elektrolizden önce, L-sistein kimyasal bir işlemle ekstrakte edilir. Aktif kömür ve konsantre hidroklorik asitle yapılan işlemleri içerir. Bu süreç L-sistein üretimi için en basit ve en kolay yöntemdir ancak düşük verim ve hoş olmayan koku gibi dezavantajların yanı sıra ciddi sorunlar da içermektedir. Çevre ve güvenlik sorunları, hidroklorik asit içeren atıkların bertarafı atık sıvı ve hayvansal kaynaklı hammaddelerin kullanımıdır.[7]

Endikasyonlar

[değiştir | kaynağı değiştir]

Mukolitik ajan

[değiştir | kaynağı değiştir]

Asetilsistein, mukoid ve mukopürülan sekresyonlar üzerine mukolitik etki (mukus inceltici) göstermektedir. Kronik obstrüktif akciğer hastalığı ya da kistik fibrozis durumlarında buhar yoluyla alınan ilaç, solunum yollarında biriken balgam yoğunluğunu, yapışkanlığını azaltır ve bu özelliği sayesinde balgamı su gibi akıcı kıvama getirir. Bu, bronşiyal sekresyonların atılımına ve solunumu kolaylaştırarak akciğer fonksiyonlarının düzenlenmesine yardımcı olur.

Buna karşılık, asetilsisteinin kistik fibrozda mukolitik olarak kullanımının etkisiz olduğunu öne süren çalışma ve incelemeler bulunmaktadır.[8][9]

Parasetamol zehirlenmesi

[değiştir | kaynağı değiştir]

Mukolitik etkisinden başka asetaminofen (parasetamol) zehirlenmesinde tedavi edici bir ajan olarak da kullanılır. Asetilsistein, asetaminofenin doz aşımına bağlı olarak oluşan hepatotoksisite üzerine etkisini karaciğer glutatyon seviyesini koruyarak veya arttırarak gösterir. Glutatyon hepatotoksik olduğu bilinen asetaminofenin ara metabolitini inaktif etmek için gerekmektedir.

Antioksidan ve Antikarsinojenit

[değiştir | kaynağı değiştir]

Bir antioksidan olan NAC, ağız, gırtlak veya akciğer kanseri olan küratif olarak tedavi edilen hastalarda Avrupa Kanser Araştırma ve Tedavi Örgütü (EORTC) kemoprevensiyon çalışması olan EUROSCAN'da kullanılır. NAC'ın seçilmesinin gerekçesi, ekzojen ve endojen kaynaklardan mutajenik ajanların hücre dışı inhibisyonu, reaktif oksijen türlerinin genotoksisitesinin inhibisyonu, reaktif metabolitlerin bloke edilmesiyle koordineli metabolizmanın modülasyonu, DNA ve nükleer enzimlerin korunması ve kanserojen-DNA eklentilerinin oluşumunun önlenmesi dahil olmak üzere koruyucu etkiler gösterme yeteneğini gösteren çeşitli deneysel verilere dayanmaktadır. NAC ayrıca mutajen kaynaklı kromozomal duyarlılık deneyleri ve deneysel hayvan modellerinde antikarsinojenite üzerinde bir etki göstermiştir. Ek olarak, EUROSCAN'dan elde edilen ön veriler, tedavi edilen hastalarda iyi bir uyum ve düşük bir yan etki sıklığı göstermektedir.[10]

Oksidatif (veya redoks) homeostazis, özellikle hücrenin hayatta kalmasında çok önemli bir rol oynar. Bu, oksidatif türlerin üretimi ile antioksidan kapasiteler arasındaki dengedir. Aslında hücrelerin aerobik metabolizması fizyolojik olarak oksijenli (ROS) veya nitrojenli serbest radikalleri (RNS) üretir. Bu üretim endojen antioksidan savunmayı aşmamalıdır. GSH, E vitamini içeren başlıca hücresel oyunculardan biridir.[11]

Antiinflamatuar

[değiştir | kaynağı değiştir]

Kronik alkol tüketimi, bağışıklık sisteminde modülasyonlara neden olarak proinflamatuar bir duruma yol açar. Enflamasyonun bu güçlenmesi nöronal nörodejenerasyonda rol oynamıştır. Klinik düzeyde, AKB'li hastalar sirozlu olsun veya olmasın serum TNF α (tümör nekroz faktörü) ve IFN γ (interferon) seviyelerinin yükseldiğini görülmüştür. Ayrıca alkol tüketimi ile artan serum IL- 11 6 ve IL-10 konsantrasyonları arasında da bir korelasyon gösterilmiştir. Kemirgenlerde NAC kullanımı, kronik alkol tüketiminin neden olduğu bu nöroinflamasyonun ortaya çıkmasının önlenmesini mümkün kılmıştır. Beyindeki pro-inflamatuar sitokinlerin azalmasına ve tersine antiinflamatuar sitokinlerin artmasını sağlamıştır.[12]

Diğer Endikasyonlar

[değiştir | kaynağı değiştir]

N-asetilsistein, ameliyat sonrası komplikasyonları önlemede rol oynayabilir. Kalp ameliyatından sonra akut böbrek yetmezliğinin önlenmesi üzerine yapılan bir çalışma, N-asetilsistein ile tedavi edilen hastalar lehine bir eğilim gösterdi, ancak bu istatistiksel olarak öenmli değildi, oysa kardiyopulmoner bypass'a alınan hastaların alt grup analizi) N-asetilsistein ile tedavi edilenlerde akut böbrek yetmezliğinde belirgin bir azalma olduğunu ortaya koymuştur.[13]

22 hasta üzerinde yapılan başka bir küçük çalışma, N-asetilsisteinin kanser nedeniyle özofagektomi geçiren hastalarda pulmoner komplikasyonları önlemede yararlı olabileceğini ortaya koymuştur.[14]

N-asetilsistein ayrıca kolon poliplerini de baskılayabilir,[15] Helicobacter pylori eradikasyonunda standart tedaviye ek olarak kullanıldığında katkısal etki göstermektedir.[16]

Ek olarak, küçük bir çalışma, N-asetilsisteinin gentamisin alan hemodiyaliz hastalarında ototoksisite riskini azaltabileceğini buldu.[17]

Yan etkiler ve İlaç Etkileşimleri

[değiştir | kaynağı değiştir]

Yaygın yan etkileri arasında, ağız yoluyla alındığında mide bulantısı ve kusma bulunmaktadır. Bazı durumlarda cilt kırmızı renge dönüşebilir ve her iki durumda da kaşıntı olabilir.[18][19]

Bağışıklık dışı bir aşırı duyarlılık da oluşabilir. Hamilelikte kullanılması güvenlidir.

Günde iki kez 1.200 mg veya daha düşük dozlarda, N-asetilsistein iyi tolere edilir. Bu dozlarda, yan etkiler alışılmadıktır, ancak mide bulantısı, kusma (emezis ve istifra olarak da bilinir), ishal (diyare), geçici deri döküntüsü, kızarma, epigastrik (mide üstü) ağrı ve kabızlık (konstipasyon) içerebilir. Asetaminofen doz aşımını tedavi etmek için kullanılan çok daha büyük dozajlarda, N-asetilsistein genellikle kötü tolere edilir ve baş ağrısı, kulak çınlaması, ürtiker, döküntü, titreme, ateş ve anafilaktoid reaksiyonlar (psödoanafilaksi) gibi yan etkilere neden olur.[20] N-asetilsistein, nitrogliserin ve ilgili ilaçların etkisini güçlü şekilde artırır ve bu ilaçları alan ve hipotansiyona neden olabilecek hastalarda dikkatli olunmalıdır.[21]

Mekanizma

[değiştir | kaynağı değiştir]

L-sistein adlı amino asitin N-asetillenmiş türevi olan asetilistein, aynı zamanda L-sisteinin ön ilacıdır. Yapısında bulunan sülfidril grubu ile glikoprotein içerisindeki disülfit bağlarını koparma özelliği ile çalışır. Asetilsistein, aşırı dozda parasetamol alımında parasetamolun yıkımıyla oluşan N-asetil-p-benzokinon gibi toksik ürünleri nötralize eden bir antioksidan olan glutatyon seviyelerini artırarak çalışır.[3]

Farmakoloji

[değiştir | kaynağı değiştir]

Farmakodinamik

[değiştir | kaynağı değiştir]

Asetilsistein, biyolojik antioksidan glutatyonun öncüsü olan L -sisteine karşı bir ön ilaç görevi görür. Bu nedenle asetilsisteinin uygulanması glutatyon depolarını yeniler.[22]

Glutatyon, oksitlenmiş glutatyon (GSSG) ve S -nitrosoglutatyon (GSNO) ile birlikte, NMDA ve AMPA reseptörlerinin glutamat tanıma bölgesine bağlandığı (γ-glutamil kısımları aracılığıyla) ve endojen nöromodülatörler olabileceği bulunmuştur.[23][24] Milimolar konsantrasyonlarda, NMDA reseptör kompleksinin redoks durumunu da düzenleyebilirler.[24] Ek olarak, glutatyonun herhangi bir diğer uyarıcı amino asit reseptöründen farklı olan ve glutatyon reseptörlerini oluşturabilen ve potansiyel olarak onu bir nörotransmitter haline getiren iyonotropik reseptörlere bağlandığı ve bunları aktive ettiği bulunmuştur.[25] Bu nedenle, N -asetilsistein glutatyonun bir ön ilacı olduğundan, yukarıda belirtilen reseptörlerin hepsini düzenleyebilir. Glutatyon ayrıca redoks bölgesinde etki ederek NMDA reseptörünü düzenler.[26][27] L-sistein ayrıca sistin için bir öncü görevi görür ve sistin de astrositler üzerindeki sistin-glutamat antiporteri için bir substrat görevi görür; dolayısıyla ekstraselüler boşluğa glutamat salınımı artar. Bu glutamat, mGluR 2/3 reseptörleri üzerinde ve daha yüksek asetilsistein dozlarında mGluR 5 üzerinde etki eder .  Asetilsisteinin beyinde dopamin salınımının modülasyonu ve muhtemelen NF-κB'yi inhibe ederek ve sitokin sentezini modüle ederek inflamatuar sitokin oluşumunun azaltılması gibi diğer biyolojik işlevleri olabilir.[26] Bu özellikler, oksidatif stresin azaltılması ve glutamatergik dengenin yeniden kurulmasıyla birlikte, beyinden türetilen nörotrofik faktör ( BDNF ) gibi büyüme faktörlerinde artışa ve B-hücreli lenfoma 2 ekspresyonu ( BLC-2 ) yoluyla nöronal hücre ölümünün düzenlenmesine yol açacaktır.[28]

Tarih

[değiştir | kaynağı değiştir]

Asetilsisteinin patenti ilk kez 1960 yılında alındı ve kullanım lisansı 1968'de yayınlandı.[29] Temel bir sağlık sisteminde ihtiyaç duyulan en önemli ilaç olarak Dünya Sağlık Örgütü Temel İlaçlar Listesi'nde yer aldı.[30][31]

Kaynakça

[değiştir | kaynağı değiştir]
  1. ^ a b Kelly G. S. (1998). Clinical applications of N-acetylcysteine. Alternative medicine review: a journal of clinical therapeutic, 3(2), 114–127. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9577247/
  2. ^ Šalamon, Špela; Kramar, Barbara; Marolt, Tinkara Pirc; Poljšak, Borut; Milisav, Irina (28 Nisan 2019). "Medical and Dietary Uses of N-Acetylcysteine". Antioxidants (İngilizce). 8 (5): 111. doi:10.3390/antiox8050111. ISSN 2076-3921. PMC 6562654 $2. PMID 31035402. 5 Aralık 2024 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 13 Nisan 2025. 
  3. ^ a b "Acetylcysteine". The American Society of Health-System Pharmacists. 3 Mart 2016 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 22 Ağustos 2015. 
  4. ^ Baker, Emma (2014). Top 100 drugs : clinical pharmacology and practical prescribing. s. Acetylcysteine. ISBN 9780702055157. 13 Ağustos 2017 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 12 Nisan 2016. 
  5. ^ "WHO Model List of Essential Medicines - 23rd list, 2023". www.who.int (İngilizce). 19 Şubat 2025 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 7 Nisan 2025. 
  6. ^ Millea P. J. (2009). N-acetylcysteine: Multiple Clinical Applications. Am Fam Physician. Aug 1;80(3):265-9. PMID 19621836. https://www.aafp.org/pubs/afp/issues/2009/0801/p265.pdf
  7. ^ Takagi, H., & Ohtsu, I. (2016). l-Cysteine Metabolism and Fermentation in Microorganisms. Advances in Biochemical Engineering/Biotechnology, 129–151. doi:10.1007/10_2016_29
  8. ^ Tam, J; Nash, EF; Ratjen, F; Tullis, E; Stephenson, A (12 Temmuz 2013). "Nebulized and oral thiol derivatives for pulmonary disease in cystic fibrosis" (PDF). The Cochrane Database of Systematic Reviews (7): CD007168. doi:10.1002/14651858.CD007168.pub3. PMID 23852992. 22 Eylül 2017 tarihinde kaynağından arşivlendi (PDF). Erişim tarihi: 20 Temmuz 2020. 
  9. ^ Rossi S, editor. Australian Medicines Handbook 2006. Adelaide: Australian Medicines Handbook; 2006.
  10. ^ De Vries N & De Flora S. (1993). N-asetil-l-sistein. Journal of Cellular Biochemistry, 53: 270-277.
  11. ^ Stoces I., Lebourgeois S., Schrijvers B. E., Dervaux A., Vilpoux C. & Naassila M. (2019). Intérêt de la N-acétylcystéine dans le traitement des addictions. Alcoologie Et Addictologie, 41(4), 308–335. https://www.alcoologie-et-addictologie.fr/index.php/aa/article/view/867
  12. ^ Stoces I., Lebourgeois S., Schrijvers B. E., Dervaux A., Vilpoux C. & Naassila M. (2019). Intérêt de la N-acétylcystéine dans le traitement des addictions. Alcoologie Et Addictologie, 41(4), 308–335. https://www.alcoologie-et-addictologie.fr/index.php/aa/article/view/867
  13. ^ Sisillo E, Ceriani R, Bortone F, et al. N-acetylcysteine for prevention of acute renal failure in patients with chronic renal insufficiency undergoing cardiac surgery: a prospective, randomized, clinical trial. Crit Care Med. 2008;36(1):81-86.
  14. ^ Zingg U, Hofer CK, Seifert B, Metzger U, Zollinger A. High dose N-acetylcysteine to prevent pulmonary complications in partial or total transthoracic esophagectomy: results of a prospective observational study. Dis Esophagus. 2007;20(5):399-405.
  15. ^ Estensen RD, Levy M, Klopp SJ, et al. N-acetylcysteine suppression of the proliferative index in the colon of patients with previous adenomatous colonic polyps. Cancer Lett. 1999;147(1-2):109-114.
  16. ^ Gurbuz AK, Ozel AM, Ozturk R, Yildirim S, Yazgan Y, Demirturk L. Effect of N-acetyl cysteine on Helicobacter pylori. South Med J. 2005; 98(11):1095-1097.
  17. ^ Feldman L, Efrati S, Eviatar E, et al. Gentamicin-induced ototoxicity in hemodialysis patients is ameliorated by N-acetylcysteine. Kidney Int. 2007;72(3):359-363
  18. ^ "Acetadote Package Insert" (PDF). FDA. 25 Ağustos 2013 tarihinde kaynağından arşivlendi (PDF). Erişim tarihi: 19 April 2014. 
  19. ^ "Mucomyst Package Insert". 21 April 2014 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 20 April 2014. 
  20. ^ Atkuri KR, Mantovani JJ, Herzenberg LA, Herzenberg LA. N-Acetylcysteine—a safe antidote for cysteine/glutathione deficiency. Curr Opin Pharmacol. 2007;7(4):355-359.
  21. ^ Ardissino D, Merlini PA, Savonitto S, et al. Effect of transdermal nitroglycerin or N-acetylcysteine, or both, in the long-term treatment of unstable angina pectoris. J Am Coll Cardiol. 1997;29(5):941-947
  22. ^ "TGA eBS - Product and Consumer Medicine Information Licence-Phebra Pty Ltd". www.ebs.tga.gov.au. 10 Temmuz 2017 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 26 Ocak 2025. 
  23. ^ Steullet, P.; Neijt, H.C.; Cuénod, M.; Do, K.Q. (Ocak 2006). "Synaptic plasticity impairment and hypofunction of NMDA receptors induced by glutathione deficit: Relevance to schizophrenia". Neuroscience (İngilizce). 137 (3): 807-819. doi:10.1016/j.neuroscience.2005.10.014. 22 Ocak 2025 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 26 Ocak 2025. 
  24. ^ a b Varga, V.; Jenei, Zs.; Janáky, R.; Saransaari, P.; Oja, S. S. (1997). "[No title found]". Neurochemical Research. 22 (9): 1165-1171. doi:10.1023/A:1027377605054. 
  25. ^ Oja, S (1 Ağustos 2000). "Modulation of glutamate receptor functions by glutathione". Neurochemistry International. 37 (2-3): 299-306. doi:10.1016/S0197-0186(00)00031-0. 27 Kasım 2024 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 26 Ocak 2025. 
  26. ^ a b Berk, Michael; Malhi, Gin S.; Gray, Laura J.; Dean, Olivia M. "The promise of N-acetylcysteine in neuropsychiatry". Trends in Pharmacological Sciences (İngilizce). 34 (3): 167-177. doi:10.1016/j.tips.2013.01.001. 4 Haziran 2024 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 26 Ocak 2025. 
  27. ^ Lavoie, Suzie; Murray, Micah M; Deppen, Patricia; Knyazeva, Maria G; Berk, Michael; Boulat, Olivier; Bovet, Pierre; Bush, Ashley I; Conus, Philippe; Copolov, David; Fornari, Eleonora. "Glutathione Precursor, N-Acetyl-Cysteine, Improves Mismatch Negativity in Schizophrenia Patients". Neuropsychopharmacology (İngilizce). 33: 2187-2199. doi:10.1038/sj.npp.1301624. ISSN 0893-133X. 26 Ocak 2025 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 26 Ocak 2025. 
  28. ^ Dean, Olivia; Giorlando, Frank; Berk, Michael (1 Mart 2011). "N-acetylcysteine in psychiatry: current therapeutic evidence and potential mechanisms of action". Journal of Psychiatry & Neuroscience. 36 (2): 78-86. doi:10.1503/jpn.100057. 
  29. ^ Fischer, edited by János; Ganellin, C. Robin (2006). Analogue-based drug discovery. Weinheim: Wiley-VCH. s. 544. ISBN 9783527607495. 7 Şubat 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 12 Nisan 2016. 
  30. ^ "WHO Model List of EssentialMedicines" (PDF). World Health Organization. Ekim 2013. 11 Nisan 2016 tarihinde kaynağından arşivlendi (PDF). Erişim tarihi: 22 Nisan 2014. 
  31. ^ IUPAC, Fischer J., Ganellin C. R. & John Wiley & Sons (Eds.). (2006). Analogue-based Drug Discovery: Cough and Cold Preparations Mucolytics. John Wiley & Sons. http://library.navoiy-uni.uz/files/fischer%20j.,%20ganellin%20c.%20r.%20-%20analogue-based%20drug%20discovery%20(2006)(575s).pdf
"https://tr.wikipedia.org/w/index.php?title=Asetilsistein&oldid=35395996" sayfasından alınmıştır